彭佩云，夏運(yùn)風(fēng)（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶400010）

狼瘡性腎炎（LN）在臨床上非常多見(jiàn)，按其病理改變可分為6型，其中Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅲ+Ⅴ及Ⅳ+Ⅴ型在臨床上常稱(chēng)之為重癥狼瘡性腎炎（SLN）。SLN的緩解率低、預(yù)后也較差，其治療效果一直困擾著大家。20世紀(jì)80年代末，隨著環(huán)磷酰胺（cCTX）聯(lián)合激素治療方案的應(yīng)用，患者的預(yù)后已得到顯著改善。隨著新型免疫抑制劑嗎替麥考酚酯（MMF）和他克莫司（FK506）用于LN的治療，SLN的治療選擇性越來(lái)越多，但無(wú)論是激素聯(lián)合MMF或激素聯(lián)合FK506，其誘導(dǎo)治療Ⅳ+Ⅴ型LN的完全緩解率并不高。有研究報(bào)道其完全緩解率分別為20.0% 和 21.1%[1?2]。2008 年 BAO 等[3]嘗試用激素同時(shí)聯(lián)合MMF及FK506的多靶點(diǎn)方案（MT）治療Ⅳ+Ⅴ型LN，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MT治療Ⅳ+Ⅴ型LN 6個(gè)月的完全緩解率顯著高于激素聯(lián)合靜脈環(huán)磷酰胺療法（IVC），且藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率也顯著降低。謝治娟等[4]對(duì)多靶點(diǎn)治療SLN進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，但由于其納入研究的數(shù)量少，所納入的研究樣本量也較小，且未進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)。因此，有必要對(duì)已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行薈萃分析，進(jìn)一步評(píng)估多靶點(diǎn)療法對(duì)SLN的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類(lèi)型為RCT；（2）研究對(duì)象，年齡大于或等于12歲，符合SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且病理類(lèi)型為Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅲ+Ⅴ或Ⅳ+Ⅴ型的LN患者；（3）干預(yù)措施，試驗(yàn)組采用激素聯(lián)合MMF及FK506治療，對(duì)照組采用激素聯(lián)合CTX治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT或回顧性研究。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、EMbase、Co?chrane Library、CNKI和萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2017年10月15日。英文檢索詞包括“l(fā)upus ne?phritis、tacrolimus、mycophenolate mofetil、FK506、MMF、randomized controlled trial、randomized”；中文檢索詞包括“LN、霉酚酸酯、他克莫司、驍悉、普樂(lè)可復(fù)”，同時(shí)查閱納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充可能遺漏的研究。由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立按照文題初篩、摘要篩選、全文篩選等步驟進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，如有分歧，通過(guò)雙方討論解決或第三方協(xié)助判斷。

1.2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0版推薦的7條標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究的方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：（1）隨機(jī)分組序列產(chǎn)生方法；（2）是否分配隱藏；（3）實(shí)施者和參與者是否雙盲；（4）結(jié)局評(píng)估中是否采用盲法；（5）是否存在不完整資料偏倚；（6）是否選擇性報(bào)道研究結(jié)果；（7）是否存在其他影響真實(shí)性的因素。各項(xiàng)內(nèi)容以“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”進(jìn)行判斷。

1.2.3 數(shù)據(jù)提取 由2名研究員獨(dú)立完成數(shù)據(jù)提取并交叉核對(duì)，如遇分歧協(xié)商解決或由第3位研究員協(xié)助解決。提取的主要資料包括：參與試驗(yàn)患者的基本情況、隨訪時(shí)間、干預(yù)措施等。

1.3 數(shù)據(jù)分析 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)二分類(lèi)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%可信區(qū)間（95%CI）表示。對(duì)于連續(xù)性資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（MD）及95%CI表示。研究結(jié)果間的異質(zhì)性用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)。若P＞0.10，或I2＜50%，原始研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；若P＜0.10或I2＞50%，原始研究間存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。對(duì)不同病理類(lèi)型的LN患者采用亞組分析。

表1 納入研究的基本情況

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況 根據(jù)檢索策略，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)317篇，其中包括274篇英文文獻(xiàn)和43篇中文文獻(xiàn)。通過(guò)排除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文題、摘要、全文，按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入8篇符合要求的文獻(xiàn)。其中包括2篇英文和6篇中文文獻(xiàn)。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的基本情況，見(jiàn)表1。納入的8項(xiàng)研究均為RCT，其中2個(gè)研究說(shuō)明了具體的隨機(jī)方法（計(jì)算機(jī)隨機(jī)、隨機(jī)數(shù)字表）和分配隱藏方法（順序編號(hào)、密封的信封），所有研究均未使用盲法，有4項(xiàng)研究報(bào)道了退出和失訪情況。試驗(yàn)組和對(duì)照組中所有患者除采用上述方案外，均接受甲潑尼龍沖擊治療后口服潑尼松治療來(lái)維持。

2.3 各項(xiàng)指標(biāo)分析

2.3.1 完全緩解率 所納入的8項(xiàng)研究均報(bào)道了試驗(yàn)組和對(duì)照組誘導(dǎo)治療的完全緩解率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.31，I2=15%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。meta分析結(jié)果顯示，MT組的完全緩解率高于IVC 組[RR=1.97，95%CI（1.64，2.37），P＜0.01]。亞組分析顯示，對(duì)于Ⅳ、Ⅴ及Ⅳ+Ⅴ型LN患者，MT組的完全緩解率高于IVC組；但對(duì)于Ⅲ型和Ⅲ+Ⅴ型LN患者，多靶點(diǎn)治療無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。見(jiàn)圖1。

圖1 MT與IVC治療SLN完全緩解率比較

2.3.2 尿蛋白 4項(xiàng)研究比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組患者尿蛋白轉(zhuǎn)歸情況，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.34，I2=10%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。meta分析結(jié)果顯示，多靶點(diǎn)組與IVC組比較，尿蛋白明顯減少[MD=-0.81，95%CI（-1.12，-0.49），P＜0.01]。見(jiàn)圖 2。

圖2 MT與IVC治療SLN尿蛋白比較

2.3.3 血清清蛋白 3項(xiàng)研究比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組患者血清清蛋白，各研究間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.41，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型分析。meta分析結(jié)果顯示，多靶點(diǎn)組與IVC組比較，血清清蛋白水平明顯升高[MD=2.16，95%CI（0.99，3.34），P=0.03]。見(jiàn)圖 3。

圖3 MT與IVC治療SLN血清清蛋白比較

2.3.4 治療的不良反應(yīng) MT和IVC誘導(dǎo)治療SLN的不良反應(yīng)，見(jiàn)圖4。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在異質(zhì)性（P=0.001 0，I2=78.4%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。meta分析結(jié)果顯示，多靶點(diǎn)組白細(xì)胞減少、肝功能異常的發(fā)生率明顯低于IVC組，但感染、胃腸道反應(yīng)、新發(fā)高血壓的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.01）。

圖4 MT與IVC治療SLN不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.3.5 發(fā)表偏倚分析 以完全緩解率為指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析，了解有無(wú)發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示基本對(duì)稱(chēng)，提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖5。

圖5 MT與IVC治療SLN完全緩解率比較的漏斗圖

3 討 論

LN治療方案的選擇需以腎活檢病理類(lèi)型為基礎(chǔ)。Ⅳ型、Ⅴ型及由此衍生出來(lái)的亞型（Ⅳ+Ⅴ、Ⅲ+Ⅴ）預(yù)后較差，是LN治療中的棘手問(wèn)題。由于LN是多克隆免疫球蛋白水平異常所致，單用激素或免疫抑制劑治療效果常常不佳。因此，激素聯(lián)合MMF、FK506的多靶點(diǎn)療法可能更有優(yōu)勢(shì)。MMF可通過(guò)選擇性抑制淋巴細(xì)胞的鳥(niǎo)嘌呤經(jīng)典合成途徑，抑制體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)。已有大量研究證實(shí)了MMF治療LN的療效和安全性[12?17]。FK506是一種新型的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，通過(guò)抑制T細(xì)胞的活化發(fā)揮作用。DENG等[18]對(duì)應(yīng)用FK506和IVC治療LN進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明，在LN誘導(dǎo)治療階段，F(xiàn)K506能明顯降低蛋白尿發(fā)生率，升高血清清蛋白水平，降低自身抗體水平，同時(shí)緩解腎組織的活動(dòng)性病變，其療效優(yōu)于CTX。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了8個(gè)RCT，meta分析結(jié)果顯示：（1）多靶點(diǎn)誘導(dǎo)治療Ⅳ型、Ⅴ型及Ⅳ+Ⅴ型LN的完全緩解率高于IVC，但對(duì)于Ⅲ型和Ⅲ+Ⅴ型LN的誘導(dǎo)治療無(wú)優(yōu)勢(shì)。（2）與IVC組相比，多靶點(diǎn)組尿蛋白降低、血清清蛋白水平升高更明顯。（3）多靶點(diǎn)組白細(xì)胞減少、肝功能異常的發(fā)生率較低；（4）感染、胃腸道反應(yīng)、新發(fā)高血壓的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

本系統(tǒng)研究的局限性：（1）納入的研究對(duì)象均為中國(guó)人，對(duì)其他國(guó)家及地區(qū)患者多靶點(diǎn)療法的有效性及安全性仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。（2）納入研究的質(zhì)量偏低，只有1個(gè)研究是大樣本、多中心RCT，只有2個(gè)研究說(shuō)明了隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法及分配隱藏，8個(gè)研究均未使用盲法。

綜上所述，對(duì)于我國(guó)患者，MT誘導(dǎo)治療SLN較IVC療效更好，且安全性較高，但由于納入的研究樣本量較小且未能采用雙盲，今后有必要進(jìn)行更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證多靶點(diǎn)療法治療SLN的有效性和安全性。