鄒藝 李笑 王倩 胡瑛 盛霞 胡玲

南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科, 江西 南昌 330000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)是最常見的全身性骨代謝疾病,以骨量降低，骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征[1]。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis, PMO)是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中的常見類型，在女性絕經(jīng)后 5～10 年內(nèi)多發(fā)，是女性絕經(jīng)后的退行性改變，與絕經(jīng)后女性卵巢功能衰退、體內(nèi)雌激素水平下降，致骨吸收超過骨形成有關(guān)。既往研究表明，雌激素可以降低破骨細胞活性、刺激成骨細胞生成、促進降鈣素分泌。當雌激素水平下降時，破骨細胞活躍，骨吸收超過骨形成，阻礙骨膠原的成熟、轉(zhuǎn)化及骨鈣鹽沉積[2]；雌激素水平降低，抑制甲狀旁腺素(parathyroid hormone， PTH)分泌，腎臟合成 1,25(OH)2 D3 能力減低，腸道鈣離子吸收減少，負鈣平衡，最終引起 PMO[3]。絕經(jīng)后女性在雌激素水平下降及年齡增加的雙重作用下，骨量丟失加速，骨密度下降明顯，骨折風險不斷增加，成為僅次于心腦血管疾病的危害較大的慢性非傳染性代謝性骨病[4]。有效的抗骨質(zhì)疏松治療可以增加骨密度，改善骨質(zhì)量，顯著降低骨折的發(fā)生風險?？构琴|(zhì)疏松癥藥物按作用機制可分為骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、其他機制類藥物及傳統(tǒng)中藥。本研究探討了兩種骨吸收抑制劑鮭魚降鈣素與唑來膦酸鈉注射液在治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥3年后骨密度、骨質(zhì)疏松性骨痛及不良反應(yīng)等方面的臨床對比，以期為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療提供一定的臨床依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1研究對象：選取 2010 年 2 月至 2016年 2 月在南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者 82 例。其中42 例患者使用唑來膦酸注射液治療，另外40 例患者使用鮭魚降鈣素注射液治療。所有患者均口服鈣制劑(碳酸鈣 D3，600 mg/d)和骨化三醇(0.25 μg /d)為基礎(chǔ)治療方案。治療前采用美國HOLOGIC 公司生產(chǎn)雙能 X 線吸收檢測法(dual-energy X-ray absorptiometry,DXA)行骨密度測定，并全部診斷為骨質(zhì)疏松癥。所有患者的年齡及病情的嚴重程度無明顯區(qū)別，具有一定的可比性。以上病例采用回顧性方法查閱，在我院病案室進行檢索，病歷信息完整可靠，診療經(jīng)過詳細。

1.1.2診斷標準：基于雙能 X 線骨密度儀測得的骨密度，參照 2011年 WHO推薦的診斷標準：與健康成人骨峰值比較，骨密度結(jié)果以T值表示，T值大于-1 為正常；-1 至-2.5 為骨密度低；小于-2.5 為骨質(zhì)疏松，骨質(zhì)疏松患者伴脆性骨折病史則診斷為嚴重骨質(zhì)疏松。

1.1.3納入標準：①自然絕經(jīng)>1年；②年齡 50～75歲；③符合上述 OP 的診斷標準。

1.1.4排除標準：①繼發(fā)性 OP、特發(fā)性O(shè)P；②嚴重肝腎功能異常；③近期使用過免疫抑制劑、肝素或者雙膦酸鹽、糖皮質(zhì)激素等影響骨代謝的藥物；④患有其他代謝性骨病或者影響骨代謝的疾病。

1.2 研究方法

1.2.1分組與治療方法：唑來膦酸鈉注射液(商品名：密固達，瑞士諾華公司)組患者42 例，給予靜脈滴注， 5 mg/次，勻速滴注 15 min 以上，靜滴前后分別給予 500 mL 0.9%氯化鈉注射液水化，每年給藥 1 次。用藥前評估患者的腎功能，用藥前1天給予雙氯芬酸鈉緩釋片75 mg口服，以降低急性期反應(yīng)發(fā)生率，如頭痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛等。鮭魚降鈣素注射液(商品名：密蓋息，瑞士諾華公司)組患者40 例，每日肌肉注射 50 IU，連續(xù)治療 14 天后改隔日一次，治療 1 個月后改為 1 周 2 次，每年治療 3個月。兩組患者均配合碳酸鈣 D3 及骨化三醇作為基礎(chǔ)治療。在藥物治療的同時，我院營養(yǎng)科醫(yī)師也給予了膳食指導(dǎo)：避免吸煙、限制飲酒；進食含鈣豐富的食物(如豆腐、高鈣奶、小蝦皮、紫菜、海帶等)；增加光照時間及運動，每天不小于 1 h。

1.2.2觀察指標：①基本情況：姓名、性別、年齡、體重、身高、體質(zhì)量指數(shù)(bone mass index,BMI=體重/身高2)；②骨密度(BMD)測定：治療前后所有患者均由我院骨密度檢查室同一專業(yè)技術(shù)人員使用同一臺機器進行DXA測定腰椎(L1～4)及雙側(cè)股骨頸的骨密度。DXA檢測腰椎1～4、左側(cè)股骨頸骨密度變異系數(shù)分別為1.26%、2.34%；③臨床常規(guī)生化指標測定：治療前后均留取晨起空腹血標本，進行血清肌酐、血磷、血鈣、骨堿性磷酸酶檢測；④骨痛癥狀療效評價：以視覺模擬標度尺(visual analogue scale,VAS)評分。不能承受疼痛定為 3 分；非常疼痛，但患者可以承受定為 2 分；感覺到疼痛，但對日常生活沒有較大影響定為 1分。療效評定標準：a 顯著有效：疼痛降低 2 分；b 有效：疼痛降低 1 分；c 無效：疼痛沒有變化，甚至加重。總有效率=有效率+顯效率。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者一般資料的比較

鮭魚降鈣素組和唑來膦酸鈉組所有受試者的平均年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、絕經(jīng)年限差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組受試者一般資料的比較Table 1 General imformation between two

2.2 兩組受試者治療前后生化指標變化

兩組患者的血鈣、血磷、骨堿性磷酸酶及血肌酐水平在治療前后均無顯著性差異，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表 2 兩組組內(nèi)治療前后生化指標變化Table 2 Biochemical indicators before and after treatment in each

2.3 兩組患者治療前后BMD比較

唑來膦酸鈉組和鮭魚降鈣素組在治療前進行骨密度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療3年后骨密度均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。唑來膦酸組骨密度在治療后較鮭魚降鈣素組升高更顯著，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后BMD變化Table 3 BMD between two groups before and after

注：與治療前比較，*P<0.05；與鮭魚降鈣素注射液組比較，△P<0.05。

2.4 兩組患者治療前后疼痛癥狀變化

兩組患者治療后疼痛癥狀有不同程度改善，鮭降鈣素組改善更明顯，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者在治療后疼痛癥狀比較Table 4 Comparison of the pain symptoms between two groups before and after treatment

注：與唑來膦酸組比較，*P<0.05。

2.5 不良反應(yīng)

唑來膦酸組用藥前 1 天給予雙氯芬酸鈉緩釋片口服，靜滴前后分別給予生理鹽水水化，以降低如頭痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等急性反應(yīng)的風險。在連續(xù)3年的治療過程中，唑來膦酸組出現(xiàn)發(fā)熱、流感樣癥狀及疼痛等不良反應(yīng)共計12人次，發(fā)生率為9.52 %。鮭魚降鈣素注射液組在連續(xù)3年的治療過程中出現(xiàn)惡心、嘔吐、面色潮紅及頭暈等不良反應(yīng)共計23人次，發(fā)生率為19.16 %，均給予對癥處理，癥狀均緩解。

3 討論

目前骨質(zhì)疏松癥的治療藥物主要包括鈣制劑、維生素 D、雙膦酸鹽類、降鈣素類、雌激素及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、甲狀旁腺素、中醫(yī)中藥等。唑來膦酸鈉及鮭魚降鈣素作為抗骨吸收的一線藥物，在臨床上廣泛應(yīng)用。唑來膦酸獨特的雙氮結(jié)構(gòu)，與骨組織有高度親和力，作用周期長，通過多種方式影響破骨細胞聚集、分化和吸收，誘導(dǎo)破骨細胞凋亡[5]。David等[6]、Poole等[7]大量研究表明，唑來膦酸抑制骨量流失，在增加骨密度有很好的效果。孫敬華等[8]、宋延云等[9]學(xué)者研究表明，注射型唑來膦酸鈉對于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，可明顯緩解患者骨痛，提高患者生活質(zhì)量，增骨密度，減低骨折發(fā)生的風險。鮭魚降鈣素能夠促進成骨細胞的形成，增加骨礦含量，改善骨結(jié)構(gòu)。并且減少破骨細胞的活性和數(shù)量，抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)化率，從而達到增加骨密度效果。同時降鈣素具有抑制疼痛介質(zhì)釋放，阻滯其受體、增加?-內(nèi)啡肽的釋放，具有周圍與中樞性雙重止痛的作用，適用于痛性骨質(zhì)疏松癥[10]。張煒等[11]報道鮭魚降鈣素在較短時間內(nèi)可以達到改善 PMO 患者的骨痛癥狀，并能有效增加骨量。作為兩種臨床廣泛使用的抗骨吸收注射劑，其療效及不良反應(yīng)等方面臨床對比研究目前不多見。

本研究兩組患者在連續(xù)治療3年后，BMD與基線相比均得到顯著提高。而唑來膦酸鈉組提高骨密度更為顯著。兩組患者治療前后以VAS評分評估患者骨痛情況。連續(xù)治療3年后兩組患者VAS 評分均較基線水平降低，但鮭魚降鈣素組VAS 評分較唑來膦酸鈉組顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義,P<0.05。提示在緩解骨質(zhì)疏松性骨痛方面，降鈣素有獨特的優(yōu)勢。同時本研究中唑來膦酸組在連續(xù)3年的治療過程中，出現(xiàn)發(fā)熱、流感樣癥狀及疼痛等不良反應(yīng)共計12人次，發(fā)生率為9.52 %; 鮭魚降鈣素組出現(xiàn)惡心、嘔吐、面色潮紅及頭暈等不良反應(yīng)共計23人次，發(fā)生率為19.16 %。但因兩組患者的年注射頻次不同，且唑來膦酸組在注射前后采取一定的預(yù)防措施，故在本研究中兩者的不良反應(yīng)發(fā)生率可比性不強。在臨床上，鮭魚降鈣素及唑來膦酸鈉注射液的適應(yīng)對象和不良反應(yīng)有一定的區(qū)別，且唑來膦酸鈉注射液價格昂貴，需全面評估，同時在藥物選擇方面應(yīng)綜合考慮患者的具體病情及適應(yīng)癥。

綜上所述，本研究證明唑來膦酸鈉注射液與鮭魚降鈣素注射液治療3年均可以有效提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度，在本研究中唑來膦酸鈉組表現(xiàn)出更優(yōu)效果。兩種治療均有效減輕了患者的骨質(zhì)疏松性骨痛癥狀，鮭魚降鈣素組臨床療效更明顯。但本研究樣本量較小，研究時間較短，沒有進一步對患者后續(xù)是否發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折進行隨訪，而骨質(zhì)疏松治療的最終目標是降低骨折風險。研究顯示藥物治療只能降低 40%～70%的骨折風險[12]，所以有關(guān)骨質(zhì)疏松性骨折的藥物療效有待進一步探索。