程海燕 吳文君 卜瑞芳

南京醫(yī)科大學附屬無錫市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 無錫 214000

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)與骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)皆為老年人群的常見病，隨著社會人口的老齡化，兩者的發(fā)病率顯著增高[1-2]。越來越多的研究表明糖尿病影響骨轉(zhuǎn)換及骨骼的完整性，是繼發(fā)性OP的一個重要因素[3]。糖尿病還常伴隨甲狀腺功能的異常，而異常的甲狀腺功能對糖代謝及骨代謝均產(chǎn)生不良影響[4-5]。近年研究表明促甲狀腺激素(TSH)在正常范圍內(nèi)的降低亦與骨密度(bone mineral density，BMD)的下降及骨折發(fā)生風險的增加有關(guān)[6-8]，但目前關(guān)于糖尿病患者正常范圍內(nèi)的甲狀腺功能與骨代謝的關(guān)系仍不甚明了。本研究擬探討老年T2DM患者正常甲狀腺功能與BMD的關(guān)系，以期為OP的防治提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧分析2011年1月至2016年12月在我院內(nèi)分泌科住院治療的老年T2DM患者共515例，其中男性208例，年齡60～90歲，平均(71.11±7.34)歲，女性307例，年齡60～91歲，平均(70.50±7.45)歲，所有研究對象符合以下入排標準。入選標準：①年齡≥60歲的老年T2DM患者(其中女性需絕經(jīng)≥5年)，糖尿病診斷依據(jù)1999年WHO糖尿病診斷標準；②甲狀腺功能在正常范圍內(nèi)，即0.49≤TSH≤4.91mIU/L；③均行雙能X線骨密度檢查。排除標準：①1型糖尿病、妊娠糖尿病、其他特殊類型糖尿??；②并發(fā)低血糖昏迷、糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲綜合癥；③合并感染、惡性腫瘤、嚴重的肝腎心功能不全；④既往有甲狀腺疾病史；⑤連續(xù)應用抗骨質(zhì)疏松藥物(如鈣劑、維生素D、雙膦酸鹽或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑等)超過12個月；應用糖皮質(zhì)激素者；⑥合并骨折、其他骨科或風濕科疾病者；⑦40歲以下絕經(jīng)或行卵巢子宮切除術(shù)者。

1.2 研究方法

收集患者一般資料，包括性別、年齡、糖尿病病程、吸煙史、血糖控制情況、甲狀腺疾病史以及骨代謝相關(guān)疾病及藥物應用史等。測量并記錄研究對象體重、身高，計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)，BMI=體重(kg)/身高(m)2，吸煙指數(shù)=每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)。

所有研究對象過夜禁食8～10 h后清晨空腹采血，檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HBA1C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、堿性磷酸酶(AKP)、25羥維生素D(25-OH-VD)、促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)。血生化指標采用Beckman Unicel DXC-800全自動生化儀測定，HBA1C采用Bio-Rad D-10全自動糖化血紅蛋白儀測定，甲狀腺功能采用化學發(fā)光法測定(試劑盒由Beckma Coulter提供)，25-OH-VD采用ELISA法(試劑盒由Immunodiagnostic Systems Limited提供)。

所有研究對象均行雙能X線骨密度檢測并記錄患者腰椎L1～4、左側(cè)股骨BMD值。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺功能正常的老年T2DM患者一般資料及臨床指標

515例甲狀腺功能正常的老年T2DM患者一般資料及臨床指標檢測值見表1，其中男性208例，脊柱L1～4及左側(cè)股骨BMD值分別為(1.169±0.185)g/cm2、(0.984±0.125)g/cm2，女性307例，脊柱L1～4及左側(cè)股骨BMD值分別為(0.936±0.167)g/cm2、(0.841±0.158)g/cm2。男性脊柱L1～4及左側(cè)股骨BMD值均顯著高于女性(P均<0.01)，差異有統(tǒng)計學意義。

表1 甲狀腺功能正常的老年T2DM患者一般資料及臨床指標檢測值Table 1 General characteristics and clinical indicators of elderly T2DM patients with normal thyroid function

2.2 脊柱L1～4及左側(cè)股骨BMD與各項指標的相關(guān)分析

Pearson相關(guān)分析顯示，甲狀腺功能正常的老年T2DM患者脊柱L1～4BMD與吸煙指數(shù)、BMI、25-OH-VD呈正相關(guān)(r值分別為0.181、0.237、0.113，P<0.05或P<0.01)，與TC、AKP呈負相關(guān)(r值分別為-0.113、-0.205，P<0.05或P<0.01)，與年齡、糖尿病病程、FBG、HBA1C、TG、LDL、HDL、TSH、FT4、FT3無相關(guān)(P>0.05)；左側(cè)股骨BMD與吸煙指數(shù)、BMI、25-OH-VD呈正相關(guān)(r值分別為0.150、0.217、0.124，P<0.01)，與年齡、糖尿病病程、AKP呈負相關(guān)(r值分別為-0.254、-0.140、-0.291，P<0.05或P<0.01)，與FBG、HBA1C、TG、TC、LDL、HDL、TSH、FT4、FT3無相關(guān)(P>0.05)。(見表2)

表2 BMD與各項指標的Pearson相關(guān)分析Table 2 Pearson’s correlation analysis between BMD and other indicators

注：*P<0.05；**P<0.01。

2.3 脊柱L1～4及左側(cè)股骨BMD影響因素的多元線性逐步回歸分析

分別以脊柱L1～4及左側(cè)股骨BMD為因變量，以性別、年齡、糖尿病病程、吸煙指數(shù)、BMI、FBG、HBA1C、TC、AKP、25-OH-VD、TSH、FT4、FT3為自變量，行多元線性逐步回歸分析顯示，BMI是脊柱L1～4BMD的獨立保護因素(β=0.012，P<0.01)，女性是脊柱L1～4BMD的獨立危險因素(β=-0.218，P<0.01)；BMI是左側(cè)股骨BMD的獨立保護因素(β=0.010，P<0.01)，女性、年齡、AKP是左側(cè)股骨BMD的獨立危險因素(β值分別為-0.118、-0.006、-0.001，P<0.01)。(見表3)

表3 BMD影響因素的多元線性逐步回歸分析

2.4 男女亞組脊柱L1～4及左側(cè)股骨BMD影響因素的多元線性逐步回歸分析

進一步將整體人群分為男女亞組，分別以男女亞組患者脊柱L1～4及左側(cè)股骨BMD為因變量，以性別、年齡、糖尿病病程、吸煙指數(shù)、BMI、FBG、HBA1C、TC、AKP、25-OH-VD、TSH、FT4、FT3為自變量，行多元線性逐步回歸分析顯示：女性患者中，BMI、TSH是脊柱L1～4BMD的獨立保護因素(β值分別為0.008、0.036，P<0.05或P<0.01)，年齡是脊柱L1～4BMD的獨立危險因素(β=-0.005，P<0.01)；BMI是左側(cè)股骨BMD的獨立保護因素(β=0.010，P<0.01)，年齡、AKP是左側(cè)股骨BMD的獨立危險因素(β值分別為-0.008、-0.001，P<0.05或P<0.01)；男性患者中，BMI是脊柱L1～4及左側(cè)股骨BMD的獨立保護因素(β值分別為0.018、0.009，P<0.05或P<0.01)，年齡是左側(cè)股骨BMD的獨立危險因素(β=-0.004，P<0.05)，(見表4)。

表4 不同性別患者BMD影響因素的多元線性逐步回歸分析Table 4 Multivariate linear stepwise regression analysis of risk factors for BMD by gender

4 討論

OP已增長為人類第六大常見慢性病，常導致老年人骨量下降、骨折發(fā)病率增加、后期致死致殘率升高[1-2]。原發(fā)性OP常合并繼發(fā)性因素，糖代謝及甲狀腺功能異常是常見病因。糖尿病可通過高糖直接影響成骨細胞和破骨細胞數(shù)量及活性、胰島素及胰島素樣生長因子、終末期糖基化產(chǎn)物、降糖藥物等多途徑影響骨代謝，造成骨吸收大于骨形成[3]；甲狀腺激素對骨代謝亦具有調(diào)節(jié)作用，甲亢可因高骨轉(zhuǎn)換及負鈣平衡引起OP，甲減可因低骨轉(zhuǎn)換引起骨代謝障礙，造成骨量減少或OP[5]。老年糖尿病患者是OP的高危者，甲狀腺功能在正常范圍內(nèi)對其骨代謝的影響目前仍不明確，本研究結(jié)果結(jié)合既往文獻的分析將有助于對OP高危人群的早發(fā)現(xiàn)、早干預。

國外已有研究探討正常范圍內(nèi)TSH水平與骨代謝的關(guān)系，但結(jié)果頗具爭議。Mazziotti等[6]發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)后女性中，正常范圍內(nèi)TSH與腰椎骨折發(fā)生呈正相關(guān)；Noh等[7]研究表明在非肥胖老年婦女中，正常范圍內(nèi)TSH與腰椎BMD呈正相關(guān)；而Lee等[8]發(fā)現(xiàn)在老年婦女中，正常范圍內(nèi)低濃度的TSH水平與股骨BMD下降及骨結(jié)構(gòu)減弱有關(guān)，與腰椎BMD無相關(guān)，在老年男性中正常范圍內(nèi)TSH與股骨及腰椎BMD均無相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能正常的老年T2DM患者脊柱L1～4及左側(cè)股骨BMD與TSH、FT4、FT3均無相關(guān)，但進一步將整體人群分為男女亞組后行多元線性逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，老年女性亞組中，正常范圍內(nèi)TSH是脊柱L1～4BMD的獨立保護因素，與左側(cè)股骨BMD無顯著相關(guān)，這與Noh等[7]研究基本一致；而老年男性亞組中，正常范圍內(nèi)TSH與脊柱L1～4及左側(cè)股骨BMD均無顯著相關(guān)，這與Lee等[8]報道一致。Abe等[9]通過動物試驗發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，TSHR基因敲除(TSHR-/-)小鼠的BMD顯著降低，且補充足量甲狀腺提取物后并不能改善已降低的BMD水平；后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)TSH可通過抑制JNK/c-jun和NFKB信號傳導通路直接影響骨形成、骨吸收及破骨細胞的存活；TSH還可通過抑制LRP-5和Flk-1表達抑制成骨細胞分化、進而抑制骨重建；提示TSH存在多條不依賴于甲狀腺激素水平的對骨代謝的直接調(diào)控通路，為本研究結(jié)果提供了一定的理論依據(jù)支持。

本研究亦發(fā)現(xiàn)正常范圍內(nèi)TSH對老年T2DM患者BMD的影響具有性別差異，這與Lee等[8]報道一致，分析其原因，首先要考慮男女之間性激素差異的影響。Roef等[10]研究表明甲狀腺功能僅影響男性一生中骨發(fā)育成熟期的峰值骨量，在50歲以上的老年男性中并未發(fā)現(xiàn)TSH與BMD存在相關(guān)性，與本研究結(jié)果一致。而女性由于一生中雌激素水平的波動造成不同年齡段骨代謝影響因素的權(quán)重相對男性復雜，雌激素可通過直接和間接作用促進破骨細胞的凋亡，也通過細胞因子促進成骨細胞的增殖和分化，導致骨形成大于骨吸收[11]，由此我們推測絕經(jīng)前女性雌激素的參與可能會削弱甚至抵消正常范圍內(nèi)低水平TSH對骨代謝的負性影響。而老年女性，由于雌激素的撤退，TSH與骨代謝的關(guān)系得以“水落石出”，但這需要進一步研究證實。此外，本研究納入的男性樣本量顯著少于女性，這可能也是削弱老年男性TSH與BMD關(guān)系的另一原因，需后續(xù)進一步擴大樣本量以求證。

除性別差異外，本研究還發(fā)現(xiàn)正常范圍內(nèi)的TSH對老年T2DM患者BMD的影響還因BMD檢測部位而異。Sun等[12]發(fā)現(xiàn)給卵巢切除的小鼠間歇性注射重組TSH可顯著改善其骨小梁的數(shù)目及密度，但不影響皮質(zhì)骨的厚度，提示血清TSH對不同骨結(jié)構(gòu)的影響不同，對富骨小梁部位的BMD較富皮質(zhì)骨部位的BMD影響更為顯著，但尚不清楚人體內(nèi)是否具有類似差異，目前國內(nèi)外也未見與人體相關(guān)的報道，仍有待進一步研究闡明。

綜上所述，本研究表明正常范圍內(nèi)TSH對老年T2DM患者BMD的影響存在性別及BMD檢測部位的差異；在老年T2DM女性中，正常范圍內(nèi)的TSH是脊柱BMD的獨立保護因素。但TSH與骨代謝的相互作用機制復雜，許多尚未完全闡明，且本研究為回顧性研究，沒有包含日曬時間、甲狀旁腺素等影響骨代謝的指標，以期后期更大樣本量、更全面、前瞻性的研究來探討正常范圍內(nèi)甲狀腺功能與BMD的關(guān)系。