袁可淼，尤建良

南京中醫(yī)藥大學(xué)無(wú)錫附屬醫(yī)院，無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，無(wú)錫 214000

乳腺癌作為女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全球每年約有130萬(wàn)新增病例，并有40萬(wàn)患者死于乳腺癌，通過(guò)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療可明顯改善患者預(yù)后，提高患者生存率[1-2]。目前乳腺癌的治療有手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療及分子靶向治療等手段[3]。作為乳腺癌內(nèi)分泌治療的第3代芳香化酶抑制劑代表藥物來(lái)曲唑，可有效抑制95%～98%的芳香化酶活性，從而顯著降低雌二醇水平，發(fā)揮其抗腫瘤作用[4]。雌激素是骨代謝的重要調(diào)控因子，因此，來(lái)曲唑最明顯的不良反應(yīng)就是骨質(zhì)流失。

既往部分研究證實(shí)益腎健脾疏肝方中多味中藥可通過(guò)補(bǔ)腎健脾疏肝促進(jìn)骨質(zhì)形成，有效改善骨痛、肌肉關(guān)節(jié)痛等癥狀[5]。因此，本研究進(jìn)一步采用益腎健脾疏肝方治療來(lái)曲唑致絕經(jīng)后乳腺癌患者骨量減少，探討其臨床療效及安全性，為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)及患者分組 2016年1月至2017年3月于本院腫瘤科門(mén)診及住院行來(lái)曲唑內(nèi)分泌治療并出現(xiàn)骨量減少的絕經(jīng)后乳腺癌患者。骨量減少診斷參照文獻(xiàn)[6]。乳腺癌患者必須經(jīng)病理確診[7-8]。絕經(jīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011 年版《中國(guó)絕經(jīng)前女性乳腺癌患者輔助治療后絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)及芳香化酶抑制劑臨床應(yīng)用共識(shí)》。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理確診為明確的激素受體陽(yáng)性[雌激素受體(ER)和/或孕激素受體(PR)陽(yáng)性)]的絕經(jīng)后乳腺癌患者；接受來(lái)曲唑治6個(gè)月以上、不超過(guò)2年；出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)、肌肉痛等骨質(zhì)減少癥狀，并經(jīng)骨密度檢查確診為骨量減少；患者年齡不超過(guò)75周歲；一般情況良好，無(wú)其他重大疾病，功能狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky評(píng)分，KPS評(píng)分)>60分。簽署知情同意書(shū)，自愿接受分組、治療方案和隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：相關(guān)藥物過(guò)敏者；患者既往患有代謝性骨病、腫瘤骨轉(zhuǎn)移，既往服用可能影響骨質(zhì)代謝藥物的患者；隨訪依從性差，不能完成隨訪；不能耐受相關(guān)藥物治療；無(wú)法提供完整診療資料的患者。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)均分為 2組：治療組及對(duì)照組。共納入60例患者，1年治療隨訪中3例未完成觀察，其中2例因依從性差不能完成隨訪，1例無(wú)法提供完整診療資料，完成觀察病例共57例。

1.2 干預(yù)治療方案 對(duì)照組：來(lái)曲唑片，2.5 mg/次，1次/d；碳酸鈣D3片，0.6 g/次，1次/d；治療組：來(lái)曲唑片和碳酸鈣D3片治療量同對(duì)照組治療方案，同時(shí)服用益腎健脾疏肝方，每袋180 mL，分早上、下午2次口服，藥用：熟地10 g、山藥10 g、山茱萸10 g、澤瀉10 g、茯苓10 g、丹皮10 g、桑寄生10 g、炒杜仲10 g、懷牛膝10 g、炒白術(shù)10 g、生薏苡仁15 g、半夏10 g、陳皮10 g、柴胡6 g、郁金10 g、生白芍10 g、炙甘草3 g組成，由無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院煎藥器統(tǒng)一代煎。

1.3 療效評(píng)估指標(biāo)

1.3.1 骨密度和骨代謝的檢測(cè) 雙能X線測(cè)定腰椎體L1～L4的骨密度(g/cm2)并計(jì)算T值；抽取患者清晨空腹血，檢測(cè)堿性磷酸酶、血清鈣等骨代謝水平的變化。

1.3.2 療效臨床分級(jí) 骨量流失患者主要臨床表現(xiàn)：腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢疼痛、下肢痿弱、目眩等。顯著療效：患者臨床癥狀完全消失，行骨密度檢查提示患者骨量流失減少，骨密度明顯增加；有效：臨床癥狀明顯緩解，骨密度無(wú)再下降或略有增加；無(wú)效：與治療前相比，患者臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查均無(wú)改善。同時(shí)檢測(cè)患者KPS評(píng)分、血清堿性磷酸酶、血清鈣及性激素和肝腎功能等其他生化指標(biāo)并評(píng)估患者體力、骨代謝、內(nèi)分泌及肝腎功能情況。

1.4 預(yù)后隨訪及并發(fā)癥 觀察所有患者入院時(shí)予以完善骨密度測(cè)定、病史采集、體格檢查和各項(xiàng)生化指標(biāo)的檢測(cè)，經(jīng)治療1年后再行骨密度檢測(cè)，其他各項(xiàng)指標(biāo)每3個(gè)月進(jìn)行1次檢測(cè)并記錄，隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)嚴(yán)重或不能耐受治療的患者予以終止項(xiàng)目進(jìn)行。經(jīng)1年治療后分析患者入院時(shí)和治療1年后的骨密度以及隨訪過(guò)程中監(jiān)測(cè)的KPS評(píng)分和生化指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料對(duì)比 結(jié)果(表1)表明：兩組患者年齡、絕經(jīng)年限、服用來(lái)曲唑時(shí)間、腫瘤病理類(lèi)型、KPS評(píng)分等基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

表1 兩組患者基線資料的對(duì)比

2.2 益腎健脾疏肝方對(duì)骨密度的影響 結(jié)果(表2)表明：經(jīng)1年治療后，治療組患者經(jīng)益腎健脾疏肝方治療后，腰椎骨密度和T值明顯好轉(zhuǎn)，而對(duì)照組未見(jiàn)明顯變化(P<0.05)。結(jié)果提示益腎健脾疏肝方可顯著提高患者骨密度。

2.3 益腎健脾疏肝方對(duì)骨代謝的影響 結(jié)果(表3)表明：兩組患者血清堿性磷酸酶和血清鈣在治療前、后并未發(fā)生明顯變化，提示益腎健脾疏肝方并未對(duì)患者血清堿性磷酸酶、血清鈣水平產(chǎn)生明顯影響。

表2 兩組患者治療前后腰椎骨密度及T值的比較

*P<0.05與本組治療前相比；△P<0.05 與對(duì)照組治療后相比

表3 兩組患者治療前后骨代謝相關(guān)指標(biāo)的比較

2.4 益腎健脾疏肝方對(duì)患者臨床癥狀的影響 結(jié)果顯示：益腎健脾疏肝方可明顯改善患者臨床癥狀，治療組總有效率為55.17%(其中有效為48.28%，顯效為6.89%)，而對(duì)照組總效率為25.00%(其中有效為25.00%，顯效為0.00%)。兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

通過(guò)進(jìn)一步分析了治療前后患者體力狀況(KPS評(píng)分)發(fā)現(xiàn)：益腎健脾疏肝方可明顯改善患者身體機(jī)能(87.67±14.30vs80.00±7.43,P<0.05)，而對(duì)照組未見(jiàn)身體機(jī)能的改善(82.67±10.61vs83.00±8.37,P<0.05)。這提示經(jīng)益腎健脾疏肝方治療提高了患者的骨密度之后，對(duì)患者臨床癥狀的改善和身體機(jī)能的恢復(fù)非常有利。兩組患者激素水平基本維持在絕經(jīng)期水平，未見(jiàn)明顯波動(dòng)，肝腎功能皆處于正常水平。這提示益腎健脾疏肝方具有很好的安全性。

3 討 論

雌激素是人體內(nèi)調(diào)節(jié)骨質(zhì)形成和代謝的重要因子之一[9]，雌激素水平降低或缺失可明顯增加女性的骨折風(fēng)險(xiǎn)。絕經(jīng)后婦女體內(nèi)的雌激素主要依靠芳香化酶將雄激素轉(zhuǎn)化而成。因此，來(lái)曲唑的應(yīng)用勢(shì)必會(huì)進(jìn)一步降低絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素水平，導(dǎo)致骨質(zhì)流失，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床癥狀，影響患者生存質(zhì)量[10]。因此，如何在應(yīng)用芳香化酶抑制劑治療乳腺癌的同時(shí)減少骨量丟失導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松和相關(guān)臨床并發(fā)癥，從而提高患者生活質(zhì)量是目前臨床上亟需解決的問(wèn)題[11-12]。但是目前缺乏有效的臨床治療藥物。因此，本研究選擇中藥益腎健脾疏肝方治療來(lái)曲唑致絕經(jīng)后乳腺癌患者骨量減少，探討其臨床療效及安全性，為其臨床應(yīng)用提供參考。

中醫(yī)學(xué)將骨量減少歸為“骨痿”“骨枯”“骨蝕”等病證范疇[13]。蓋因腎虛為首責(zé)，腎乃先天之本，主骨生髓，腎虛則骨髓不充、骨失所養(yǎng)。絕經(jīng)后女性先天腎虛精虧，加之芳香化酶抑制劑更降雌激素水平，更易發(fā)生骨量減少。對(duì)于術(shù)后及反復(fù)放化療的乳腺癌患者，后天脾胃亦傷，氣血生化乏源，筋骨無(wú)以滋養(yǎng)。此外，患者因肝氣不疏，肝主筋藏血，肝失疏泄則筋骨失養(yǎng)，肝陰虧虛則血熱內(nèi)生。因此，絕經(jīng)后乳腺癌患者骨量減少皆因肝脾腎受損，筋骨失養(yǎng)而致，故中醫(yī)治療以補(bǔ)腎健脾疏肝為法，方選益腎健脾疏肝方加減。全方主以六味地黃丸化裁，方中熟地，味甘純陰，主入腎經(jīng)，長(zhǎng)于滋腎填精益髓；山藥甘平，主入脾經(jīng)，健脾補(bǔ)虛澀精，補(bǔ)后天以養(yǎng)先天；山茱萸酸陰溫，主入肝經(jīng)，補(bǔ)肝秘精益氣。澤瀉利濕泄?jié)嵋灾文I虛水停，并防熟地滋膩；茯苓淡滲脾濕，助澤瀉泄腎濁，助山藥健脾運(yùn)；丹皮清泄相火，以制山茱之溫。桑寄生、炒杜仲、懷牛膝三味補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨。白術(shù)、苡仁、陳皮、半夏行氣健脾、燥濕利水。柴胡、郁金行氣疏肝解郁，白芍養(yǎng)血柔肝斂陰。甘草調(diào)和諸藥。全方共奏補(bǔ)腎填精益髓、健脾益氣調(diào)中、疏肝理氣通絡(luò)之功，達(dá)到補(bǔ)中寓通，補(bǔ)而不滯，通而不泄，兼顧先后天的效果。

本研究結(jié)果證實(shí)益腎健脾疏肝方可有效治療來(lái)曲唑致絕經(jīng)后乳腺癌患者骨量減少，促進(jìn)患者骨質(zhì)形成，從而改善和緩解患者臨床癥狀，有效提高了患者的生存質(zhì)量，且對(duì)性激素水平、肝腎功能等無(wú)影響，從而亦證明其臨床安全性。但本研究亦有一定的局限性，樣本量不夠大，對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果可能會(huì)產(chǎn)生一定偏倚，后續(xù)研究將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，予以深入研究。

綜上所述，本研究結(jié)果初步證實(shí)益腎健脾疏肝方中藥療法對(duì)改善絕經(jīng)后乳腺癌患者因服用芳香化酶抑制劑藥物導(dǎo)致的骨質(zhì)流失具有良好的輔助治療效果，值得臨床推廣。