宇明慧，姚云祥，張 濤

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥 230031)

高凝狀態(tài)又稱血栓前狀態(tài)，是由多種因素引起機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板和凝血因子增多，或纖溶系統(tǒng)功能降低，導(dǎo)致血液凝固性增加，有利于血栓形成的異常血液系統(tǒng)狀態(tài)[1]。靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism, VTE)發(fā)生率為4%～20%，是惡性腫瘤患者重要死亡原因。惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)比正常人高出4.1倍，接受化學(xué)治療的風(fēng)險(xiǎn)增至6.5倍，住院和接受積極治療(手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、抗血管生成藥物治療等)的惡性腫瘤患者均是VTE發(fā)生的高危人群[2]。對于高凝狀態(tài)的正確認(rèn)識，早期積極防治對于改善惡性腫瘤患者的預(yù)后有重要意義。研究證實(shí)，活血化瘀法是治療惡性腫瘤的基本方式之一，對大多數(shù)患者是有利的[3]。中醫(yī)藥對機(jī)體凝血功能的影響表現(xiàn)為雙向調(diào)節(jié)作用，可以有效地防治惡性腫瘤高凝狀態(tài)，并且安全性較好。本研究觀察血府逐瘀湯合烏藥散加減對婦科惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)的影響，為中藥改善惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考鄭洋等[4]對腫瘤高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)的論述，結(jié)合安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科提供的檢測指標(biāo)正常值，制定腫瘤高凝狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血小板(platelet，PLT)計(jì)數(shù)>300×109/L；②凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)縮短3 s以上；③活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)縮短3 s以上；④血漿纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)水平>4 g/L(正常值2～4 g/L)；⑤D-二聚體(D-dimer，D-D)水平>0.55 mg/L(正常值0～0.55 mg/L)。以上條件中有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常者，可診斷為腫瘤高凝狀態(tài)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②所有病例均為婦科惡性腫瘤，并經(jīng)病理檢測證實(shí)；③卡氏功能狀態(tài)量表(Karnofsky’s performance scale，KPS)評分≥60分；④肝、腎功能無異常，心電圖正常；⑤不合并嚴(yán)重心腦血管疾??；⑥預(yù)計(jì)生存期3個月以上。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在原發(fā)凝血異常疾病和需輸血患者；②正在應(yīng)用肝素等抗凝劑或其他活血化瘀中成藥；③有嚴(yán)重的慢性胃腸道疾患者；④對中藥、低分子肝素不能耐受及過敏者。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①研究期間因病情進(jìn)展或死亡，從而無法完成臨床研究者；②研究期間因非醫(yī)療因素，拒絕完成研究者；③研究期間因出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而停止實(shí)驗(yàn)者。

1.5 一般資料 收集安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年8月至2017年3月腫瘤科婦科腫瘤患者60例，將其隨機(jī)分為觀察組和對照組。觀察組30例，年齡為44～87歲，平均年齡為(65.00±10.84)歲；其中乳腺癌5例，卵巢癌20例，宮頸癌5例；分期均為Ⅳ期。對照組30例，年齡為46～88歲，平均年齡為(64.03±10.14)歲；其中乳腺癌8例，卵巢癌19例，宮頸癌3例；分期均為Ⅳ期。治療前兩組患者年齡、腫瘤類別、腫瘤分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(年齡：t=0.357，P=0.722；腫瘤類型：χ2=1.218，P=0.544)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 兩組患者均接受常規(guī)化學(xué)治療方案。觀察組采用血府逐瘀湯合烏藥散加減治療。方藥組成：桃仁、烏藥各12 g，紅花、當(dāng)歸、生地黃、川芎、赤芍、牛膝各10 g，枳殼、桔梗、柴胡、甘草各6 g。加減：有出血傾向者，加藕節(jié)炭、仙鶴草、地榆炭、血余碳、側(cè)柏葉、棕櫚炭等；癌性疼痛較劇者，加延胡索、姜黃、沒藥、乳香等；惡心嘔吐、食欲減退者，酌加姜半夏、雞內(nèi)金、神曲、炒谷芽、炒麥芽、砂仁、生白術(shù)等；大便不通者，加生大黃，火麻仁、厚樸等；泄瀉者，加石榴皮、黃連、訶子、赤石脂、肉豆蔻等。每日1劑，水煎200 mL，分早、晚飯后30 min溫服，第1～21天。對照組采取低分子量肝素鈉4 kU皮下注射，每日1次，第1～5天；同時(shí)口服抗凝劑華法林鈉片3 mg，每天1次，第1～3天，以后每天2.5 mg，每日1次，第4～21天?？诜A法林鈉片期間需監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)，使INR維持在2.0～3.0。

2.2 綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn) ①參考2001年國際血栓止血學(xué)會制定的播散性血管性凝血積分標(biāo)準(zhǔn)[4]和文獻(xiàn)[5]制定PLT、D-D、FIB的積分標(biāo)準(zhǔn)。①PLT計(jì)數(shù)積分：PLT計(jì)數(shù)>100×109/L，計(jì)0分；PLT計(jì)數(shù)(50～100)×109/L，計(jì)1分；PLT計(jì)數(shù)<50×109/L，計(jì)2分。②FIB積分：FIB水平>8 g/L，計(jì)0分，F(xiàn)IB水平≤8 g/L，計(jì)1分。③D-D積分：D-D水平≤3 mg/L,計(jì)0分，D-D水平>3 mg/L，計(jì)1分?？偡e分為PLT、D-D和FIB積分之和。療效指數(shù)=[(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分]×100%。完全緩解：PLT、D-D、FIB恢復(fù)正常，療效指數(shù)為100%；部分緩解：療效指數(shù)≥75%，且<100%；輕度緩解：療效指數(shù)≥30%，且<75%；無緩解：療效指數(shù)<30%。

2.3 血瘀證積分標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)用血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]對血瘀證進(jìn)行量化積分，即按主要指標(biāo)每項(xiàng)2分、次要指標(biāo)每項(xiàng)1分進(jìn)行積分，治療前后分別對血瘀證進(jìn)行積分。

2.4 VTE風(fēng)險(xiǎn)評估 參照《中國腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療專家指南(2015版)》[7]對VTE風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估。高危的原發(fā)婦科腫瘤：計(jì)1分；化學(xué)治療前血小板計(jì)數(shù)≥350×109/L，計(jì)1分；血紅蛋白水平<100 g/L，或正在采用一種紅細(xì)胞生長因子，計(jì)1分；化學(xué)治療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)>11×109/L，計(jì)1分；體質(zhì)量指數(shù)≥35 kg/m2，計(jì)1分。

2.5 生活質(zhì)量評價(jià) 采用卡氏功能狀態(tài)量表(Karnofsky’s performance scale，KPS)對生活質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。改善：治療后KPS評分較治療前增加值>10分；降低：KPS評分較治療前減少值>10分；穩(wěn)定：較治療前增加或減少值≤10分。

2.6 不良反應(yīng)評估 皮膚黏膜瘀斑瘀點(diǎn)、齒齦出血、黑便、皮膚硬結(jié)等臨床出血性不良反應(yīng)情況。

3 結(jié)果

3.1 兩組綜合療效比較 兩組綜合療效的分布比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，尚不能認(rèn)為觀察組綜合療效優(yōu)于對照組。見表1。

表1 兩組綜合療效比較

3.2 兩組治療前后血瘀證積分比較 與治療前相比，對照組治療后血瘀證積分無明顯變化(P>0.05)，而觀察組治療后血瘀證積分顯著下降(P<0.05)，且觀察組治療前后血瘀證積分差值明顯大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血瘀證積分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.3 兩組治療前后PLT、D-D和FIB水平比較 與治療前比較，對照組治療后D-D和FIB水平顯著降低(P<0.05)，觀察組治療后PLT、D-D和FIB水平均顯著降低(P<0.05)；兩組治療前后PLT、D-D、FIB差值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后PLT、D-D和FIB比較

注：與治療前比較，*P<0.05

3.4 兩組治療前后VTE積分比較 兩組治療前VTE積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組治療后VTE積分均顯著降低(P<0.05)；兩組治療前后VTE積分差值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后VTE積分比較

注：與治療前比較，*P<0.05

3.5 兩組KPS變化比較 兩組KPS變化比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)合平均秩次，可以認(rèn)為觀察組KPS的改善情況明顯優(yōu)于對照組。見表5。

表5 兩組患者KPS變化比較

3.6 兩組不良反應(yīng)比較 對照組患者齒齦出血2例，大便帶血者3例；觀察組患者未見不良反應(yīng)。

4 討論

腫瘤患者高凝狀態(tài)的臨床表現(xiàn)與中醫(yī)“血瘀證”相似。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為氣滯不通，瘀血不行，凝結(jié)不散，日久可成瘤成積。腫瘤遷延不愈，則耗傷氣血，必將影響氣血運(yùn)行，反而使血瘀證加重。腫瘤和血瘀相互影響，因瘀可致瘤，因瘤亦可致瘀，腫瘤患者普遍存在高凝狀態(tài)。故本研究采用血府逐瘀湯和烏藥散加減治療腫瘤患者高凝狀態(tài)。方中桃仁、紅花破血活血以祛瘀，赤芍、川芎、牛膝活血通經(jīng)以增強(qiáng)祛瘀效果；生地黃、當(dāng)歸養(yǎng)血活血以使血脈充盈；烏藥氣雄，宣通力強(qiáng)，利于疏通瘀滯結(jié)塊；柴胡疏肝解郁，升舉清陽，與桔梗、枳殼同用，尤善化氣行滯，氣行則血行；甘草則調(diào)和諸藥。全方共奏行氣通滯、活血祛瘀、補(bǔ)血生新的功效。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，紅花黃色素能明顯延長大鼠體外凝血時(shí)間，有較好的溶解血凝塊效果，同時(shí)有研究還證實(shí)，紅花黃色素能通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達(dá)而抑制乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[8-9]。桃仁、赤芍、川芎等均能抗血小板聚集，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抗脂質(zhì)氧化，可較好地防治腦組織和心肌細(xì)胞的缺血再灌注損傷[10-12]。近年來對血府逐瘀湯的研究逐漸深入，對其功效的了解也更加全面。張文將[13]發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷具有保護(hù)作用，并能抑制血小板聚集，通過滅活凝血因子增強(qiáng)抗凝系統(tǒng)的活性。另外，血府逐瘀湯通過升高組織型纖溶酶原激活物含量，降低纖溶酶原激活物抑制劑-1和纖溶酶原的含量達(dá)到抗血栓形成的作用。黃朝衛(wèi)等[14]研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯能顯著降低白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10、前列腺素E2、高敏C反應(yīng)蛋白等炎性遞質(zhì)水平。血府逐瘀湯合烏藥散能改善血液循環(huán)及機(jī)體高凝狀態(tài)，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能。

本研究結(jié)果表明，兩組綜合療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明益氣活血的中藥復(fù)方在改善惡性腫瘤的高凝狀態(tài)方面與常規(guī)預(yù)防性抗凝西藥的效果相當(dāng)；中藥復(fù)方能明顯降低PLT、D-D、FIB水平(P<0.05)。結(jié)合兩組治療前后PLT、D-D、FIB差值無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，尚不能認(rèn)為中藥復(fù)方在降低PLT、D-D、FIB水平方面優(yōu)于常規(guī)預(yù)防性抗凝西藥，有待于擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步驗(yàn)證。中藥復(fù)方能顯著降低治療后血瘀證積分和VTE積分(P<0.05)，常規(guī)預(yù)防性抗凝西藥僅能降低VTE積分(P<0.05)，但不能有效降低血瘀證積分(P>0.05)，結(jié)合觀察組治療前后血瘀證積分差值明顯低于對照組(P<0.05)，可認(rèn)為中藥復(fù)方在改善血瘀證積分方面優(yōu)于常規(guī)預(yù)防性抗凝西藥。因兩組治療前后VTE積分差值的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，尚不能認(rèn)為中藥復(fù)方在降低VTE風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于常規(guī)預(yù)防性抗凝西藥。觀察組患者生活質(zhì)量的改善明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，且無明顯不良反應(yīng)。常規(guī)預(yù)防性抗凝西藥的使用需要經(jīng)常檢測凝血指標(biāo)，以防引起患者出血傾向或者達(dá)不到預(yù)期抗凝效果，不良反應(yīng)容易發(fā)生，從而限制其臨床應(yīng)用。

本研究證實(shí)，血府逐瘀湯合烏藥散加減具有明顯改善婦科腫瘤患者高凝狀態(tài)的作用，且用藥安全，有降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，改善血瘀證積分，提高生活質(zhì)量等優(yōu)勢，辨證加減臨床適用更廣，適合惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)的預(yù)防和治療。