冀曉楠 隋紅

結(jié)直腸癌是全世界常見的惡性腫瘤之一，居常見惡性腫瘤第3位和腫瘤相關(guān)死亡第4位［1］，全球每年有超過(guò)120萬(wàn)新發(fā)病例及60萬(wàn)死亡病例［2］。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastases，CRLM）是晚期結(jié)直腸癌常見的轉(zhuǎn)移部位，也是結(jié)直腸癌患者死亡的主要原因。新輔助治療的應(yīng)用可以降低腫瘤分期，控制術(shù)前存在的微小癌及亞臨床灶，提高CRLM患者手術(shù)切除率，降低復(fù)發(fā)率，因此術(shù)前新輔助治療的相關(guān)研究越來(lái)越多，本文就CRLM的新輔助治療研究進(jìn)展展開綜述。

一、CRLM的流行病學(xué)特點(diǎn)

結(jié)直腸癌的發(fā)病率及死亡率逐年上升，歐洲聯(lián)盟每年新發(fā)病例12.5萬(wàn)人，發(fā)病率為35%，其中我國(guó)每年新發(fā)病例數(shù)約40萬(wàn)人，發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)已超過(guò)歐盟。根據(jù)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)資料顯示，我國(guó)結(jié)直腸癌主要分布在沿海地區(qū)以及經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的大中城市，而西部地區(qū)和農(nóng)村發(fā)病率相對(duì)較低。結(jié)直腸癌主要發(fā)生在中老年，亞洲、非洲等發(fā)病率較低的國(guó)家結(jié)直腸癌發(fā)病年齡明顯提前，其平均發(fā)病年齡在50歲以下，而歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家平均發(fā)病年齡大多超過(guò)60歲。而且，中年男性比中年女性好發(fā)（2：1）。美國(guó)目前結(jié)直腸癌平均5年生存率為60%，歐洲為45%；我國(guó)總平均5年生存率不足30%。據(jù)報(bào)道，大約25%患者在最初診斷時(shí)已發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，約50%患者隨疾病發(fā)展發(fā)生肝轉(zhuǎn)移［3-4］，最終導(dǎo)致高死亡率。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者肝轉(zhuǎn)移灶可完全切除的患者的中位生存期可為35個(gè)月，5年生存率可達(dá)30%～50%，若患者不進(jìn)行干預(yù)的中位生存期僅為6.9個(gè)月，不可切除患者的5年生存率接近0［5］。

二、CRLM的分類

目前針對(duì)CRLM患者分類方法包括：（1）2016年1月發(fā)布的NCCN指南將CRLM分為3組：病灶初始可切除、病灶潛在可切除以及病灶不可切除，并實(shí)施個(gè)體化治療。對(duì)于初始可切除患者，選擇以外科手術(shù)（結(jié)直腸癌切除＋肝轉(zhuǎn)移病灶切除）為主的綜合治療方案；對(duì)于潛在可切除和不可切除患者，則選擇化療（或聯(lián)合靶向治療）為主的轉(zhuǎn)化性治療方案，并且推薦每2個(gè)月進(jìn)行1次CRLM的可切除評(píng)估，再進(jìn)一步選擇手術(shù)切除或繼續(xù)轉(zhuǎn)化性治療；（2）2016年版ESMO（European Society For Medical Oncology）指南將CRLM分成2組：寡轉(zhuǎn)移性疾病和廣泛轉(zhuǎn)移性疾?。?］。寡轉(zhuǎn)移指介于局限性原發(fā)瘤及廣泛轉(zhuǎn)移瘤之間的生物侵襲性較溫和的中間狀態(tài)，轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量有限且局限于一個(gè)器官［7］。寡轉(zhuǎn)移分類的提出更加突出了局部治療的重要性，對(duì)于寡轉(zhuǎn)移性疾病，應(yīng)積極采取局部治療為主的治療方案（包括手術(shù)治療和非手術(shù)治療），目標(biāo)是達(dá)到治愈性的無(wú)瘤狀態(tài)（no evidence of disease，NED）；但對(duì)于廣泛性轉(zhuǎn)移性疾病，其目標(biāo)是要達(dá)到疾病的最大控制。

三、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移新輔助治療方法

新輔助治療及轉(zhuǎn)化治療統(tǒng)稱為術(shù)前治療，由于CRLM患者可切除的不確定性，轉(zhuǎn)化治療和新輔助治療經(jīng)常相互混淆，兩者治療側(cè)重點(diǎn)不同。新輔助治療是針對(duì)可切除的CRLM的患者，通過(guò)術(shù)前治療達(dá)到更好的手術(shù)切除率和生存率，并且減少術(shù)后并發(fā)癥。轉(zhuǎn)化治療是針對(duì)潛在可切除性的患者，通過(guò)治療扭轉(zhuǎn)疾病狀態(tài)獲得可切除性，從而控制疾病及提高總生存率［8］。CRLM可切除的定義也在不斷演變，一直存在爭(zhēng)議，2015版《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范》中提出肝轉(zhuǎn)移可切除的適應(yīng)證［9］：（1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除；（2）肝轉(zhuǎn)移灶可達(dá)到R0切除并要求保留足夠的肝臟功能（肝臟殘留容積≥30%～50%）；（3）患者在全身狀況允許下沒(méi)有不可切除的肝外轉(zhuǎn)移灶。

（一）新輔助治療全身治療策略

1.新輔助化療

CRLM的新輔助化療有諸多優(yōu)點(diǎn)，但是多項(xiàng)研究顯示新輔助化療未能給初始可切除CRLM患者的總生存期帶來(lái)獲益［10-13］（見表1）。近期，為了尋找真正的獲益人群，越來(lái)越多研究嘗試將患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。Zhu等［14］研究通過(guò)4個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素（原發(fā)灶腫瘤為 T4、肝轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量≥4，肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑≥5 cm以及CEA水平≥5 ng/ml）將可切除的CRLM患者分為低危組（0～2個(gè)）和高危組（3～4個(gè)）。在低危組中進(jìn)行新輔助化療聯(lián)合手術(shù)和直接手術(shù)患者的中位生存期和5年生存率接近（60個(gè)月 vs 60個(gè)月；64% vs 57%，P＞0.05）。在高危組中新輔助化療聯(lián)合手術(shù)組較單獨(dú)手術(shù)組的中位生存期和5年生存率均有明顯優(yōu)勢(shì)（38.9個(gè)月vs 28.4個(gè)月，39% vs 33%，P＜0.05），因此通過(guò)研究認(rèn)為只有高危組（滿足＞2個(gè)危險(xiǎn)因素）的CRLM 患者才能生存受益。一項(xiàng)回顧性研究顯示：根據(jù)原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)陽(yáng)性、無(wú)病間隔時(shí)間＜12個(gè)月、肝轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量＞1、腫瘤最大直徑＞5、CEA＞200等5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素將入組患者分為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（3～5分）和低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組（0～2分）。在低風(fēng)險(xiǎn)組中位生存時(shí)間接近（65個(gè)月vs 54個(gè)月），在高風(fēng)險(xiǎn)組中術(shù)前化療組較單獨(dú)手術(shù)組的中位生存時(shí)間有明顯優(yōu)勢(shì)（46個(gè)月 vs 33個(gè)月），研究結(jié)果中得出新輔助化療對(duì)低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組的中位生存期沒(méi)有顯著影響，但可顯著延長(zhǎng)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組術(shù)后生存時(shí)間［15］。綜上所述，對(duì)于可切除CRLM患者應(yīng)先根據(jù)危險(xiǎn)因素分層，再?zèng)Q定治療策略：對(duì)于高?；颊呦韧瓿尚螺o助化療后再行手術(shù)治療，對(duì)低?；颊呖蛇x擇直接手術(shù)。

表1 可切除CRLM患者新輔助化療療效相關(guān)臨床研究

2.新輔助化療聯(lián)合靶向治療

近年來(lái)，結(jié)直腸癌領(lǐng)域的靶向治療研究越來(lái)越多，有研究顯示左右半結(jié)腸癌發(fā)生分子機(jī)制不同，RAS野生型右半轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌不能從抗表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體治療中獲益或獲益明顯減少，表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體單抗僅限于左半結(jié)腸癌患者［16］。目前研究顯示靶向藥物聯(lián)合化療可明顯提高不可手術(shù)切除或潛在可切除的CRLM患者的手術(shù)切除率，并能延長(zhǎng)患者生存期［17-20］（見表2），但對(duì)于可切除CRLM患者是否受益仍有待于進(jìn)一步研究。New EPOC研究［23］對(duì)257例Kras野生型的可手術(shù)切除的CRLM患者進(jìn)行了研究（n=128單純化療組，n=129化療組聯(lián)合西妥昔單抗），結(jié)果顯示新輔助化療聯(lián)合西妥昔單抗組（chemotherapy and cetuximab，CTX） 較 單 純新輔助化療組（chemotherapy，CT）的無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）低（14.1和20.5個(gè)月）。New EPOC研究初步數(shù)據(jù)顯示，CRLM圍手術(shù)期化療中聯(lián)合西妥昔單抗治療會(huì)縮短PFS時(shí)間。2017年ESMO會(huì)議上報(bào)道了New EPOC隨機(jī)對(duì)照研究總生存（OS）數(shù)據(jù)。中位隨訪時(shí)間69個(gè)月（IQR 59～81），與CT組相比，CTX組中位OS更短（P=0.035）。目前的成熟數(shù)據(jù)表明兩組PFS沒(méi)有顯著差異（P=0.291）。CTX（17/83，20.5%）組較CT（8/78，10.3%）組多部位進(jìn)展的病例數(shù)更多，并且進(jìn)展后生存更差（P=0.014）。預(yù)定義的亞組分析顯示CTX組患者不良反應(yīng)是預(yù)后良好的特征表現(xiàn)。CT組應(yīng)答患者及無(wú)應(yīng)答患者OS相同，CTX組有應(yīng)答患者較無(wú)應(yīng)答患者OS改善。對(duì)于可切除CRLM患者圍手術(shù)期治療與CT組相比，CTX組OS更短、進(jìn)展后生存更差。目前貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)于可切除結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者的療效只有小樣本研究，療效較好［21-22］（見表2），但是缺乏隨機(jī)對(duì)照的前瞻性研究，因此貝伐珠單抗的應(yīng)用還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

（二）局部治療策略

1.介入治療

主要包括肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic arterial infusion，HAI）、 門 靜 脈 栓 塞（portal veinembolization，PVE）和肝動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）治療。對(duì)于不可切除的 CRLM患者，一項(xiàng)薈萃研究［24］（包括6個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)，n=654）顯示，HAI組與全身化療組緩解率分別為41%和14%，整體生存分別為16個(gè)月和12個(gè)月。Mocellin等［25］研究（包括10個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)，n=1277）顯示；（2）HAI組與全身化療組緩解率分別為42.9%和18.4%，整體生存分別為15.9個(gè)月和12.4個(gè)月，研究提示HAI較全身治療可提高緩解率，但是整體生存期無(wú)明顯變化，因此建議HAI可與全身化療相結(jié)合使患者獲益，但是其在可切除CRLM患者中的應(yīng)用及療效目前仍需進(jìn)一步研究。此外，還有一項(xiàng)364例CRLM患者回顧性研究［26］，其中67例術(shù)前進(jìn)行PVE，297例直接手術(shù)，結(jié)果顯示手術(shù)切除率為63% 對(duì)比18.1%（P＜0.001），并且PVE在非栓塞的肝葉中誘導(dǎo)增加達(dá)50%，提高未來(lái)肝殘留體積，但對(duì)于可切除患者的應(yīng)用仍需進(jìn)一步大型研究。但是對(duì)于腫瘤切除術(shù)后剩余肝臟體積不足的患者進(jìn)行門靜脈栓塞處理可使未栓塞的肝葉代償性肥大，待預(yù)留肝臟體積增加后可再行R0切除。在肝動(dòng)脈灌注基礎(chǔ)上同時(shí)行肝動(dòng)脈栓塞即為肝動(dòng)脈化療栓塞。在國(guó)內(nèi)，TACE主要用于治療原發(fā)性肝癌，但是對(duì)于CRLM患者是否有生存收益需進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)研究來(lái)驗(yàn)證。

表2 新輔助化療聯(lián)合西妥西單抗療效的相關(guān)臨床研究

2.射頻消融術(shù)

射頻消融（radio frequency ablation，RFA）除了被用于肝細(xì)胞癌的治療，近年來(lái)也廣泛應(yīng)用到CRLM灶的治療中。有研究［27］納入53例可切除CRLM患者比較肝切除術(shù)和RFA的生存率，接受肝切除組（HR組，n=32）和經(jīng)皮RFA（RFA組，n=21），結(jié)果顯示HR組的1年，3年和5年累計(jì)生存率分別為87.5%，53.1%和31.3%，RFA組分別為85.7%，38.1%和14.2%，兩組間差異不顯著，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.062）。HR組1年，3年和5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為90.6%，56.3%和28.1%，RFA組分別為76.1%，23.8%和4.8%，兩組差異顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.036），肝切除術(shù)在治療可切除的CRLM方面療效優(yōu)于RFA，因此對(duì)于初始無(wú)法 R0 切除的患者可選擇RFA 治療，對(duì)于可R0切除的 CRLM 患者仍推薦首選手術(shù)治療。

3.微波消融

微波消融（microwave ablation，MWA）利用頻率≥900 MHz的能量對(duì)腫瘤進(jìn)行破壞，微波消融過(guò)程中偶極子旋轉(zhuǎn)為產(chǎn)熱的主要方式［28］。一項(xiàng)薈萃研究分析［29］顯示：微波消融使肝臟惡性腫瘤患者長(zhǎng)期生存獲益，研究顯示腫瘤最大直徑＜3 cm、3～5 cm、＞5 cm復(fù)發(fā)率分別為3%、4%、27%～45%，因此研究指出消融病灶＜3 cm，轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≤5個(gè)效果更佳。Shibata等［30］進(jìn)行了比較MMA和手術(shù)切除的隨機(jī)試驗(yàn)，將30例可切除CRLM患者隨機(jī)分為手術(shù)切除組和MWA組，3年生存率分別為14%和23%。綜上，微波消融在處理結(jié)直腸惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移灶過(guò)程中是有效的，但是關(guān)于MWA的研究較少，仍缺乏大型前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)其療效。

4.立體定位放射治療

目前的放療技術(shù)，包括三維適形放療、強(qiáng)調(diào)放療、容積弧形調(diào)強(qiáng)治療、Cyber-knife、螺旋斷層放療（tomotherapy）和立體定位放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）。SBRT是一種非侵入性治療，國(guó)內(nèi)外已有研究將SBRT應(yīng)用于肝轉(zhuǎn)移癌的局部治療，一項(xiàng)51例CRLM患者回顧性研究顯示［31］，進(jìn)行SBRT的1年和2年局部控制率分別為92%和66%。Wulf等［32］人研究顯示，1年和2年的局部控制率分別為76%和61%，總體生存率分別為71%和43%，并沒(méi)有觀察到3級(jí)或更高的毒性。Hoyer等［33］對(duì)64例CRLM患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示2年無(wú)進(jìn)展生存期為19%，中位生存期為18個(gè)月，1～5年中生存率分別為67%，38%，22%，13%和13%，而且由輻射誘發(fā)的肝炎及血栓形成等不良反應(yīng)發(fā)生率低，毒性反應(yīng)多為1～2級(jí)，≥3級(jí)的少見［34］。因此，SBRT可以提高CRLM患者的局部控制，同時(shí)極大降低了放射性肝損傷甚至肝衰竭的發(fā)生，目前小樣本研究顯示SBRT作為一種非手術(shù)的局部治療在CRLM治療中是有效且安全的。但是SBRT用于肝轉(zhuǎn)移的治療尚缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照的研究結(jié)果，因此立體定位放療在CRLM中的應(yīng)用仍需進(jìn)一步的前瞻性研究。

綜上，隨著近年來(lái)基礎(chǔ)研究的進(jìn)步以及新療法的出現(xiàn)，CRLM治療方法增多，手術(shù)為主的綜合治療仍是CRLM治愈的唯一手段。全身治療應(yīng)作為每一種治療策略的初始，但局部治療也發(fā)揮著重要價(jià)值。新輔助化療治療之初，首先應(yīng)將患者根據(jù)危險(xiǎn)因素分層，對(duì)低危患者，可以選擇直接手術(shù)，而對(duì)于高?；颊撸上韧瓿尚螺o助化療后再行手術(shù)治療。對(duì)于新輔助化療聯(lián)合靶向治療，西妥昔單抗的應(yīng)用并不理想，對(duì)于貝伐珠單抗的應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究。介入治療已被證實(shí)能提高不可手術(shù)切除的CRLM患者的手術(shù)切除率，但是其在可切除CRLM患者中的應(yīng)用尚需要進(jìn)一步研究。射頻消融主要應(yīng)用于那些不可切除或術(shù)后復(fù)發(fā)的局限性病灶，立體定向放射治療、微波消融是重要的局部治療手段，但在可切除CRLM 患者中的應(yīng)用尚需要進(jìn)一步研究。目前針對(duì)可切除CRLM患者新輔助治療，積極有效的綜合治療可以明顯地延長(zhǎng)生存期，達(dá)到對(duì)疾病的有效控制。使患者獲得更大的生存獲益。