劉旭陽，鄭靜

肺癌是臨床常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及病死率均位于惡性腫瘤首位，患者的5年生存率僅為20%左右。超過80%的肺癌患者為非小細(xì)胞肺癌，包括鱗癌、大細(xì)胞癌、腺癌等，由于早期缺乏高效的篩查手段，50%患者在初診時(shí)已處于晚期或轉(zhuǎn)移，喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)，預(yù)后較差［1］。近年來，臨床針對晚期或轉(zhuǎn)移肺癌患者常采取放化療、靶向治療等手段，含鉑雙藥化療是目前一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但臨床有效率低于10%，中位總生存時(shí)間不足8個(gè)月，且在治療過程中多數(shù)患者出現(xiàn)耐藥情況，導(dǎo)致藥效逐漸下降，需更換化療方案，多數(shù)二線或三線化療的臨床有效率更低，導(dǎo)致治療失?。?-3］。故積極探討療效確切、安全性高的化療方案對延長肺癌患者生存時(shí)間具有重要意義。因此，本研究探討阿帕替尼聯(lián)合多西他賽二線化療治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的療效，旨在為臨床用藥提供參考依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年3月—2015年9月重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院收治的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者120例，均經(jīng)一線含鉑雙藥化療方案治療失敗，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組、C組，每組40例。A組患者中男22例，女18例；年齡36～74歲，平均年齡（51.6±8.1）歲；病理類型：大細(xì)胞癌5例，腺癌35例；吸煙（過去吸煙達(dá)到100支，且過去30 d正在吸煙者定義為吸煙）19例；Karnofsky評(píng)分61～93分，平均Karnofsky評(píng)分（83.5±4.1）分。B組患者中男23例，女17例；年齡34～75歲，平均年齡（52.7±7.1）歲；病理類型：大細(xì)胞癌6例，腺癌34例；吸煙16例；Karnofsky評(píng)分63～92分，平均Karnofsky評(píng)分（82.8±4.5）分。C組患者中男22例，女18例；年齡31～74歲，平均年齡（50.5±7.1）歲；病理類型：大細(xì)胞癌4例，腺癌36例；吸煙15例；Karnofsky評(píng)分62～90分，平均Karnofsky評(píng)分（83.7±4.8）分。3組患者性別（χ2=0.068）、年齡（F=0.870）、病理類型（χ2=0.457）、吸煙（χ2=0.891）、Karnofsky評(píng)分（F=0.450）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者對本研究知情并自愿簽署知情同意書。本研究經(jīng)重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～75歲；（2）既往使用一線含鉑雙藥化療方案后疾病進(jìn)展至Ⅳ期；（3）Karnofsky評(píng)分≥60分；（4）普通CT測量腫瘤病灶最大徑≥2 cm，螺旋CT最大徑≥1 cm；（5）預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；（6）肝腎功能正常，能耐受藥物治療；（7）距離末次放化療＞4周。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在出血傾向、嚴(yán)重肝腎功能不全；（2）高血壓未控、腦轉(zhuǎn)移及正接受抗凝治療；（3）存在嚴(yán)重感染或內(nèi)科疾??；（4）使用其他試用藥物時(shí)間＜4周；（5）精神異常；（6）存在不可測量的病灶，如腹腔積液、肺癌性淋巴管炎、彌漫性肝侵犯、胸腔積液、腹膜癌性病變；（7）哺乳期或妊娠期婦女；（8）外周神經(jīng)病變有癥狀且國際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)（NCI）分級(jí)＞Ⅱ級(jí)；（9）對本研究所用藥物過敏；（10）治療依從性較差。

1.3 治療方法 A組患者單用阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20140105），初始劑量為500 mg/次，1次/d，口服。B組患者單用多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：15061319），60 mg/m2， 于60 min內(nèi)靜脈滴注完畢，1次/d，21 d為1個(gè)化療周期；化療前口服地塞米松（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：150317）10 mg，2次/d，連續(xù)服用3 d。C組患者采用阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療，用法、用量分別同A組、B組。治療期間，3組患者均給予保護(hù)胃黏膜、營養(yǎng)支持等對癥支持治療，出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低者給予重組人粒細(xì)胞刺激因子，血小板計(jì)數(shù)降低者給予血小板生成素，出現(xiàn)4級(jí)血液毒副作用者需在下個(gè)化療周期中將化療藥物劑量降低25%，出現(xiàn)3～4級(jí)阿帕替尼所致毒副作用者則將阿帕替尼減至250 mg/次，1次/d。所有患者治療期間不再接受其他抗腫瘤治療，維持治療至患者不耐受或疾病進(jìn)展（PD）。

1.4 觀察指標(biāo) （1）近期療效，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)（RSCIST）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定：以治療后所有目標(biāo)病灶完全消失為完全緩解（CR），治療后所有可測病灶長徑總和降低＞30%為部分緩解（PR），治療后所有可測病灶長徑總和增大＜20%或降低＜30%為穩(wěn)定（SD），治療后所有可測病灶長徑總和＞原病灶的20%或出現(xiàn)新病灶為PD?？陀^反應(yīng)率（ORR）=CR率+PR率，疾病控制率（DCR）=CR率+PR率+SD率。（2）無進(jìn)展生存期（PFS）：通過電話進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期為2017-10-31，記錄患者PFS；PFS是指治療開始至PD時(shí)間。（3）3～4級(jí)毒副作用發(fā)生率，參照常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0（CTCAE 4.0）進(jìn)行評(píng)價(jià)。（4）分別于化療前及2個(gè)化療周期后抽取3組患者空腹肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x ±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)；中位PFS的比較采用log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2檢驗(yàn)兩兩比較時(shí)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α調(diào)整為0.017）。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 A組、B組、C組患者ORR分別為5.0%、2.5%、10.0%，DCR分別為40.0%、42.5%、70.0%。3組患者ORR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.124，P=0.346）。3組患者DCR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.869，P=0.012）；C組患者DCR高于A組（χ2=7.273，P=0.007）、B組（χ2=6.146，P=0.013），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而A組與B組患者DCR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.051，P=0.820，見表1）。

表1 3組患者近期療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of short-term curative effect in the three groups

2.2 中位PFS A組、B組、C組患者中位PFS分別為3.1個(gè)月〔95%CI（1.5，4.2）〕、3.3個(gè)月〔95%CI（1.6，4.5）〕、6.2個(gè)月〔95%CI（4.5，7.2）〕。3組患者中位PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=21.376，P＜0.001）；C組患者中位PFS長于A組和B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值分別為35.645、18.437，P＜0.001），而A組與B組患者中位PFS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.176，P=0.143）。

2.3 3～4級(jí)毒副作用發(fā)生率 3組患者中無一例因毒副作用而死亡，A組中9例患者因毒副作用而將阿帕替尼劑量調(diào)整為250 mg/d。A組、B組、C組患者3～4級(jí)毒副作用發(fā)生率分別為15.0%、17.5%、10.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.959，P=0.619，見表2）。

2.4 VEGF、MMP-9、CEA、CYFRA21-1 3組患者化療前VEGF、MMP-9、CEA、CYFRA21-1比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2個(gè)化療周期后，3組患者VEGF、MMP-9、CEA、CYFRA21-1比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C組患者VEGF、MMP-9、CEA、CYFRA21-1低于A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而A組與B組VEGF、MMP-9、CEA、CYFRA21-1比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

3 討論

有研究發(fā)現(xiàn)，肺癌一線化療總緩解率較低，且大部分患者在化療中或后期會(huì)出現(xiàn)PD［4-6］。因此，如何改善患者生存率、提高二線化療有效率是目前研究方向。VEGF及血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFRs）在多種實(shí)體腫瘤的血管內(nèi)皮中過表達(dá)，故認(rèn)為VEGF與腫瘤的發(fā)生、增殖及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［7］。而目前抗血管生成是抗腫瘤治療研究的熱點(diǎn)。

阿帕替尼是我國自主研發(fā)的新型口服小分子抗血管生成藥物，與血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2）具有較好的親和性，其可與VEGFR-2特異性結(jié)合，抑制VEGF與VEGFR-2的結(jié)合，抑制VEGFR-2的自體磷酸化，阻斷血管VEGF通路，進(jìn)而阻礙血管形成，可在一定程度上降低腫瘤微血管密度，發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用［8］。此外，阿帕替尼還有助于降低腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐藥程度［9］。與傳統(tǒng)化療藥物比較，阿帕替尼具有毒副作用少、靶點(diǎn)明確等優(yōu)勢，受到腫瘤醫(yī)師們的青睞。研究表明，阿帕替尼可延長Ⅲ期胃癌患者的中位總生存期［10］。同時(shí)，一項(xiàng)肺癌Ⅱ期臨床研究顯示，阿帕替尼可明顯延長晚期非鱗非小細(xì)胞癌患者中位PFS［11］。

表2 3組患者毒副作用發(fā)生情況〔n（%）〕Table 2 Incidence of toxic and side effects in the three groups

表3 3組患者化療前及2個(gè)化療周期后VEGF、MMP-9、CEA、CYFRA21-1比較（x±s）Table 3 Comparison of VEGF，MMP-9，CEA and CYFRA21-1 in the three groups before chemotherapy and 2 cycles after chemotherapy

本研究結(jié)果顯示，C組患者DCR高于A組、B組，中位PFS長于A組、B組，表明阿帕替尼聯(lián)合多西他賽二線化療治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的近期療效可，可有效延長患者PFS，其原因除抗腫瘤效應(yīng)疊加外，還可能與阿帕替尼可逆轉(zhuǎn)化療藥物耐藥性、提高機(jī)體對化療藥物敏感性有關(guān)。

MMP-9、VEGF與腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［12］，其中VEGF升高可促進(jìn)腫瘤組織血管生成，加速腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移；MMP-9可反映腫瘤細(xì)胞侵襲性，因此MMP-9、VEGF可用于評(píng)估抗腫瘤效果。CEA是臨床常用腫瘤標(biāo)志物之一，肺癌組織CEA陽性率高達(dá)85%，CEA升高提示腫瘤細(xì)胞增殖活躍，降低則提示腫瘤細(xì)胞減少［13-14］。CYFRA21-1是肺泡上皮細(xì)胞凋亡時(shí)的重要產(chǎn)物，也是非小細(xì)胞肺癌的首選標(biāo)志物，CYFRA21-1升高提示患者預(yù)后較差［14］。本研究結(jié)果顯示， 2個(gè)化療周期后C組患者VEGF、MMP-9、CEA、CYFRA21-1低于A組、B組，提示阿帕替尼聯(lián)合多西他賽二線化療可有效抑制晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展。王學(xué)敏等［15］研究表明，阿帕替尼安全性較高，即使是在肺癌一線化療治療失敗后，在二線或三線化療中聯(lián)合阿帕替尼與單藥化療相比仍能使患者獲益；本研究結(jié)果顯示，3組患者3～4級(jí)毒副作用發(fā)生率間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示阿帕替尼聯(lián)合多西他賽二線化療治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的耐受性較好，安全性較高。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合多西他賽二線化療治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的近期療效可，可有效延長患者PFS，抑制腫瘤進(jìn)展，且安全性較高；對于經(jīng)一線含鉑雙藥化療方案治療失敗的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者，建議采用阿帕替尼聯(lián)合多西他賽二線化療，以提高患者近期療效、改善患者預(yù)后。