王艷斌，范 穎，張 婷，李 煒

丙肝是一種危害人類健康的傳染性疾病[1]。聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林（PR）是目前治療丙肝的標準方案，但其療效有限，副作用較多[2]。由于對PR耐受性差，患者不能足療程、足劑量完成治療，導致PR治療丙肝治療效果不佳[3]。丙肝包括6種基因型，我國以基因1b型為主，約占丙肝的56.8%[4]。近年來各大肝病協(xié)會推薦使用直接抗病毒藥物（DAAs）聯(lián)合治療丙肝[5]。因DAAs進口藥物價格昂貴，在我國臨床應用經(jīng)驗不多，因此，缺乏DAAs治

療中國丙肝患者的療效及安全性數(shù)據(jù)[6]。我國2015年發(fā)布的《慢性丙型肝炎防治指南》指出，對于基因1b型丙肝患者，常見治療組合包括DAAs聯(lián)合利巴韋林、不同DAAs聯(lián)合。索磷布韋、達拉他韋均屬于DAAs，指南推薦無肝硬化的慢性丙肝患者可二者聯(lián)用，不需加利巴韋林，療程12 w；索磷布韋聯(lián)合達拉他韋治療低病毒載量慢性丙型肝炎患者的標準療程為12 w[7]，但加用利巴韋林是否可以縮短療程，目前尚無報道。因此，本研究以基因1b型低病毒載量丙肝患者為研究對象，探討了DAAs方案聯(lián)合利巴韋林對1b型低病毒載量丙肝的治療效果及安全性，以期為臨床1b型低病毒載量丙肝的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選擇2017年6月～2018年3月醫(yī)院收治的73例1b型低病毒載量丙肝患者，納入標準：符合《丙型肝炎防治指南》（2015更新版）中關于丙肝的診斷標準[4]，丙型肝炎病毒（HCV）基因型為1b型；血清HCV RNA陽性，且HCV RNA定量為1E+2～1E+5 IU/ml，患者能夠承擔相應的治療費用；未合并其他病毒感染；無惡性腫瘤病史者；排除孕期及哺乳期者。根據(jù)來院就診時間分為兩組，其中2017年6～10月收治的38例為A組，2017年11月～2018年3月收治的35例為B組，兩組的性別、年齡、病程、治療前HCV-RNA定量等比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 A組給予索磷布韋（Gilead Sciences Inc公司生產(chǎn)，注冊證號H20170365）400 mg，口服，1次/d；達拉他韋[Bristol-Myers Squibb(Singapore)PTE.LTD.，注冊證號：H20170322]60 mg，口服，1 次/d，療程12 w。B組在A組基礎上，加用利巴韋林（上海信誼藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H10950254）900 mg/d，口服，2 次/d，療程 12 w。

1.3 觀察指標 （1）在治療4 w、8 w及12 w時，使用羅氏Taqman實時熒光定量PCR儀，逆轉(zhuǎn)錄熒光定量PCR法檢測患者血清HCV RNA含量，最低檢測值為15 IU/ml，＜15 IU/ml定義為HCV轉(zhuǎn)陰，分別統(tǒng)計兩組HCV RNA轉(zhuǎn)陰率；（2）統(tǒng)計兩組SVR4（治療結束第4 w時血清HCV RNA不可測）和SVR12（治療結束第12 w時血清HCV RNA不可測）；（3）對比治療期間兩組的不良反應和終止治療發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件分析，計數(shù)資料用例和百分率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組不同時間的HCV RNA轉(zhuǎn)陰率比較 在治療4～8 w時，兩組HCV RNA轉(zhuǎn)陰率有所升高，但治療8～12 w時，HCV RNA轉(zhuǎn)陰率未再繼續(xù)增加。在各時間點，兩組HCV RNA轉(zhuǎn)陰率比較均無統(tǒng)計學差異（P＞ 0.05，表 1）。

表1兩組不同時間的HCVRNA轉(zhuǎn)陰率比較［n（%）］

2.2 兩組不同時間病毒學應答情況比較 兩組的SVR4和SVR12均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，表2）。

表2兩組停藥后不同時間病毒學應答情況比較［n（%）］

2.3 兩組不良反應和終止治療情況比較 B組有4例于治療4～8 w期間退出本研究，均為治療4 w時已經(jīng)獲得病毒學快速應答者，但因無法忍受不良反應終止治療，改為其他治療方案。治療期間，A組的不良反應發(fā)生率及終止治療比例均明顯低于B組（P＜ 0.05，表 3）。

3 討論

人體受到HCV感染后，容易發(fā)生慢性肝炎，甚至發(fā)展為肝硬化。近年來，DAAs藥物不斷研發(fā)，具有副作用少、療程短、患者依從性高等優(yōu)勢[8]。索磷布韋2013年在美國批準上市，是首個無干擾素治療慢性丙肝藥物，對基因1-6型的HCV感染者具有較好的療效，作為聯(lián)合抗病毒治療主要組成成分，廣泛用于抗HCV治療中。達拉他韋為NS5A抑制劑，可抑制丙肝病毒RNA復制及病毒粒子組裝，與索磷布韋聯(lián)用可治療基因1-6型非肝硬化慢性丙肝患者，療程為12 w，而加用利巴韋是否可以縮短治療周期，目前缺乏相應的臨床研究[9]。

表3兩組不良反應和終止治療情況比較［n（%）］

本研究結果表明（表1），治療4 w、8 w及12 w時，兩組HCV RNA轉(zhuǎn)陰率均無統(tǒng)計學差異。在治療到8 w時，兩組HCV RNA轉(zhuǎn)陰率即可分別達到92.1%及93.5%，遠高于既往PR治療組合。主要是由于索磷布韋為核苷類聚合酶抑制劑，通過與NS5B正常底物競爭性結合位置，插入至合成的核苷酸鏈中，終止核苷酸鏈，起到抗病毒作用；達拉他韋為NS5A抑制劑，其可參與病毒的復制與組裝過程，二者聯(lián)用可直接干擾、阻斷丙肝病毒核苷酸鏈的復制，具有較強的病毒抑制作用[10]。治療12 w時，兩組病毒陰轉(zhuǎn)率均未再增加，提示對于此類低病毒載量患者治療療程可嘗試縮短到8 w。

本研究結果表明（表2），兩組SVR4和SVR12比較無統(tǒng)計學差異，表明索磷布韋、達拉他韋聯(lián)合利巴韋林治療，停藥后持續(xù)抑制HCV病毒活性的能力并未較索磷布韋聯(lián)合達拉他韋顯著增強。

本研究結果表明（表3），A組的不良反應發(fā)生率及終止治療比例明顯低于B組，表明索磷布韋聯(lián)合達拉他韋及利巴韋林后，增加了不良反應發(fā)生率及終止治療的比例。DAAs的常見不良反應為疲勞、頭痛、惡心等，多發(fā)生于用藥2 w內(nèi)，用藥4 w后可自行緩解；利巴韋林本身會使患者產(chǎn)生惡心、皮疹、頭痛及疲勞、貧血等不良反應。2015年3月，美國食品藥品監(jiān)督管理局警告使用索磷布韋聯(lián)合其他抗病毒藥物治療HCV感染者時，會發(fā)生心悸現(xiàn)象，產(chǎn)生心臟毒性，同時應用利巴韋林產(chǎn)生的溶血性貧血，會惡化已經(jīng)存在的心臟疾病[11]。因此，聯(lián)用利巴韋林后增加了患者的不良反應，也增加了終止治療的比例。

綜上所述，索磷布韋聯(lián)合達拉他韋治療基因1b型低病毒載量慢性丙肝患者的療效與二者聯(lián)合利巴韋林的療效相似，但三者聯(lián)用會增加不良反應發(fā)生率及終止治療比例。且治療12 w時兩組病毒陰轉(zhuǎn)率與治療8 w時相比均未再增加，因此，對于此類低病毒載量患者，使用索磷布韋聯(lián)合達拉他韋的療程可嘗試縮短至8 w。