李建華，朱莉，郭秀紅

(河南平頂山市第二人民醫(yī)院兒科，河南 平頂山 467000)

咳嗽變異性哮喘(CVA)也稱為咳嗽性哮喘，屬于特殊類型的哮喘，多發(fā)于兒童期，可導致患兒肺功能減弱及氣道高反應性，同時長期咳嗽嚴重影響患兒正常生活和學習[1]。CVA的臨床治療與哮喘相似，以糖皮質激素、抗膽堿藥及β-受體激動劑等為主，雖然可暫時控制病情惡化，改善患兒肺功能，但通常停藥后疾病極易復發(fā)，因此臨床在常規(guī)治療的同時注重加強患兒免疫功能，改善氣道重塑和高反應性[2]。CVA屬中醫(yī)“咳嗽”范疇，臨床大量研究[3-4]表明，采用中醫(yī)治療或中西醫(yī)結合治療可明顯改善患者癥狀，提高CVA治愈率。蘇黃止咳膠囊在臨床CVA的治療中效果顯著，且應用安全性高，匹多莫德是化學合成類免疫刺激劑，在泌尿系統(tǒng)感染及鼻炎、中耳炎等疾病的治療中效果顯著[5-6]。本研究重點考察蘇黃止咳膠囊聯(lián)合匹多莫德對CVA患兒的臨床療效，觀察其對患兒誘導痰指標及氣道功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將我院兒科于2016年1月—2017年12月期間收治的105例CVA患兒作為本次研究的對象，進行前瞻性隨機對照研究。所有患兒均符合中華醫(yī)學會兒科分會呼吸學組制訂的《兒童哮喘診斷與防治指南》(2008版)[7]中相關診斷標準并經(jīng)實驗室檢查確診，中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]診斷為風邪犯肺。

采用隨機數(shù)字表法將105例患兒分為試驗組(53例)和對照組(52例)。經(jīng)統(tǒng)計學分析，兩組性別、年齡、病程、WBC計數(shù)等基線資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，組間可以進行比較。本研究已經(jīng)過我院倫理委員會評審通過。

1.2 納入標準

①近1個月未服用支氣管擴張劑、白三烯受體拮抗劑、抗組胺藥及免疫調節(jié)類藥物者；②年齡3～12歲，且臨床資料完整者；③研究對象家屬均簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.3 排除標準

①合并嚴重心、肝、腎等臟器急慢性病變及全身感染者；②合并過敏性鼻炎、鼻竇炎、結核、支氣管炎、先天性肺心病、免疫缺陷類及呼吸道解剖結構異常者；③有精神疾病無法完成研究者；④對研究所用藥物有過敏現(xiàn)象者；⑤用藥依從性差者；⑥正在參加其他臨床試驗者。

1.4 方法

兩組均給予常規(guī)治療，包括抗生素、糖皮質激素及β2受體激動劑等進行抗感染、祛痰治療；對照組患兒加用匹多莫德口服液(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20030325，400 mg/瓶)400 mg/次，1次/d，試驗組在對照組的基礎上聯(lián)合應用蘇黃止咳膠囊(揚子江藥業(yè)集團北京海燕藥業(yè)有限公司生產，國藥準字Z20103075，450 mg/粒)，3粒/次，2次/d，兩組均連續(xù)服用1個月。

1.5 觀察指標

(1)分別于治療前及治療后1周采用中醫(yī)證候積分量化表評估兩組患兒臨床癥狀改善情況，將鼻塞、咳嗽、咽癢、氣急等癥狀按輕重程度分別計0、2、4、6分。(2)分別于治療前及治療后1周通過霧化吸入3%高滲鹽水留取2組患兒的誘導痰標本，采用伊紅染色法檢測其中嗜酸性粒細胞數(shù)量，采用ELISA法檢測細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)及血管內皮生長因子(VEGF)含量；(3)分別于治療前及治療后1周采用MS-PFT肺功能儀檢測患兒用力肺活量(FVC)，第1秒用力呼氣容積(FEV1)，最大呼氣中段流速(MMEF)，剩余75%用力肺活量時的呼氣流速(FEF75%)等氣道功能指標。(4)觀察治療期間兩組藥物不良反應發(fā)生情況。

1.6 療效判定標準

臨床療效判定：咳嗽、咽癢等癥狀完全緩解，F(xiàn)EV1增加超過25%，停藥后2周內無復發(fā)為顯效；咳嗽、咽癢等癥狀明顯好轉，F(xiàn)EV1增加15%～25%，停藥后有輕微咳嗽為有效；治療2周后咳嗽、咽癢等癥狀均未改善甚至加重，F(xiàn)EV1未增加，且停藥后咳嗽復發(fā)為無效[9]?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 治療前后兩組患兒中醫(yī)證候積分變化

治療前兩組患兒鼻塞、咳嗽、咽癢、氣急評分均無顯著差異(P>0.05)；治療后兩組上述癥狀評分均較治療前明顯降低(P<0.01)，且試驗組低于對照組(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 治療前后兩組患兒中醫(yī)證候積分變化分)

注：與治療前比較，**P<0.01；與對照組比較，△P<0.05，△△P<0.01

2.2 兩組患兒臨床療效比較

試驗組總有效率為83.02%，明顯高于對照組的65.38%(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，△P<0.05

2.3 治療前后兩組患兒誘導痰相關指標比較

治療前兩組誘導痰中嗜酸性粒細胞百分比、ICAM-1、MMP-9、VEGF均無顯著差異(P>0.05)；治療后兩組誘導痰中上述指標均較治療前顯著降低，且試驗組明顯低于對照組(P<0.01)。見表4。

2.4 治療前后兩組患兒氣道功能比較

治療前兩組患者氣道功能指標FVC、FEV1、MMEF、FEF75%均無顯著性差異(P>0.05)；治療后兩組FVC、FEV1較治療前升高，且試驗組明顯高于對照組(P<0.05或P<0.01)，MMEF、FEF75%較治療前降低，且試驗組明顯低于對照組(P<0.01)。見表5。

表4 治療前后2組患兒誘導痰相關指標比較

注：與治療前比較，**P<0.01；與對照組比較，△△P<0.01

表5 治療前后2組患兒氣道功能指標變化

注：與治療前比較，**P<0.01；與對照組比較，△P<0.05，△△P<0.01

2.5 藥物安全性評價

兩組患兒治療過程中不良反應輕微，未有嚴重不良反應發(fā)生，對照組出現(xiàn)惡心3例，腹部不適2例，不良反應發(fā)生率9.62%(5/52)，試驗組出現(xiàn)惡心4例，腹部不適2例，頭暈1例，皮疹1例，不良反應發(fā)生率15.09%(8/53)，兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

CVA屬于慢性氣道炎癥性疾病，以咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，其發(fā)病與感染、環(huán)境、體質及遺傳等多種因素相關，患兒雖然無明顯的哮喘表現(xiàn)，但可因氣道炎性反應及高反應性導致氣道上皮受損，支氣管平滑肌痙攣、收縮而形成持續(xù)性、反復性咳嗽，且多于夜間、凌晨頻繁發(fā)作，嚴重影響正常生活，因此臨床急需加強對CVA患兒的治療，控制疾病進展以提高患兒生活質量。目前臨床根據(jù)診療指南認為CVA的治療原則和哮喘相同，以β2受體激動劑控制急性期咳嗽癥狀，以抗生素、糖皮質激素控制感染及非急性發(fā)作期的預防治療，但不可避免的出現(xiàn)耐藥性問題以及心律失常、二重感染等并發(fā)癥，降低治療效果[10]。因此如何控制CVA發(fā)作，降低藥物的治療副反應，縮短療程成為臨床亟待解決的問題。研究[11]認為，CVA患者普遍存在免疫失衡及免疫功能降低的表現(xiàn)。匹多莫德是一種新型二肽類免疫調節(jié)劑，與常規(guī)生物免疫調節(jié)劑相比，皮疹、肝腎功能受損等不良反應發(fā)生率低，具有促進特異性及非特異性免疫功能的雙重作用。研究表明[12-13]，匹多莫德可減少哮喘急性發(fā)作的次數(shù)并降低發(fā)作嚴重程度，激活NK細胞，并提高吞噬細胞及中性粒細胞的吞噬活性；匹多莫德還可以促進淋巴細胞增殖，恢復T淋巴細胞水平，通過調節(jié)IL-2以及INF-γ水平促進細胞免疫反應；匹多莫德雖然沒有直接的抗感染作用，但可從整體上提高患兒的免疫功能，間接起到抗細菌、病毒感染的效果。

中醫(yī)認為CVA是由邪阻肺絡，肺氣失于宣肅，邪氣祛除不盡，氣道攣急、上逆作聲引起，早期沒能得到及時有效治療，以至病情遷延難愈；咳嗽有外感咳嗽和內傷咳嗽之分，有學者根據(jù)《諸病源候論》“又有十種咳，一曰風咳”的思路確立了“風咳”的理論認識，另外CVA也不同于哮喘宿痰內伏于肺，其發(fā)病符合“風盛則攣急”“風盛則癢”的特點，是由風邪犯肺，肺氣失宣導致，治則以疏風宣肺、解痙止咳為主[14]。蘇黃止咳膠囊是在“風咳”的理論基礎上成方制成，蘇葉、炙麻黃作為君藥可宣肺散邪、平喘止咳，降低咳嗽嚴重程度及次數(shù)；五味子和紫菀等收斂肺氣、止咳化痰為臣藥，蘇子、前胡等為佐藥，增加麻黃疏風之力，牛蒡子、蟬蛻為使可利咽止癢、疏散風邪。鄭蘭芝等[15]、劉美娟等[16]研究均表明，蘇黃止咳膠囊可有效治療感冒后咳嗽及CVA，緩解患者臨床癥狀，縮短治療周期。本研究聯(lián)合蘇黃止咳膠囊和匹多莫德治療兒童CVA，結果顯示，試驗組患兒治療有效率高于對照組，中醫(yī)癥候積分降低程度也較對照組更為顯著，表明聯(lián)合應用蘇黃止咳膠囊和匹多莫德治療CVA效果更為理想，患兒癥狀改善更為明顯。

CVA發(fā)病與氣道局部嗜酸性粒細胞的激活和浸潤有關，嗜酸性粒細胞可合成多種細胞因子，介導氣道CVA的病理過程，如氣道上皮細胞損傷、炎性反應及氣道重塑等[17]。VEGF可促進內皮細胞增殖，增加微血管通透性，加速炎癥因子的募集和局部浸潤；MMP-9是氣道重塑過程中的重要細胞因子，通過降解細胞外基質中參與氣道重塑；ICAM-1作為黏附分子在嗜酸性粒細胞向氣道浸潤過程中發(fā)揮重要作用，通過對誘導痰指標的檢測可反映出患兒局部炎性細胞浸潤及嗜酸性粒細胞的活化程度，本研究結果中，治療后兩組誘導痰中嗜酸性粒細胞百分比、ICAM-1、MMP-9、VEGF含量均較治療前降低，且試驗組低于對照組，與黃玉梅等[18]研究結果較為一致。CVA患兒疾病過程中通常發(fā)生氣道功能受損，本研究結果中，治療后兩組FVC、FEV1較治療前升高，且試驗組明顯高于對照組，MMEF、FEF75%較治療前降低，且試驗組明顯低于對照組，表明聯(lián)合應用蘇黃止咳膠囊和匹多莫德治療CVA可改善氣道功能，降低氣道高反應性。

綜上所述，蘇黃止咳膠囊聯(lián)合匹多莫德可顯著改善CVA患兒臨床癥狀，治療效果理想，且安全性較好，這可能與之降低局部組織炎性浸潤，改善氣道功能有關。