陳妙玲 黃靜 韓靖濤 陸琪 覃高升 張曉溪

[摘要] 人胰淀素（Amylin）是一種由37個(gè)氨基酸構(gòu)成的神經(jīng)肽樣分子，相對(duì)分子量為3.85 kD。正常情況下，與胰島素（Insulin）共同存儲(chǔ)于胰島β細(xì)胞的分泌囊泡中，進(jìn)食或者受葡萄糖刺激后以1：100的比例分泌。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，Amylin不僅可降低血糖及糖化血紅蛋白水平，維持血糖穩(wěn)態(tài)，且是一個(gè)飽脹因子，可產(chǎn)生飽脹感，延緩胃排空，還可加強(qiáng)肝細(xì)胞及血漿甘油三脂（TG）代謝，減少肝臟脂肪組織和脂質(zhì)沉積及血漿甘油三脂波動(dòng)。而2型糖尿病、肥胖癥患者常合并有脂代謝異常尤其是血脂異常，因此，有人提出對(duì)糖尿病患者采用胰淀素替代療法以調(diào)節(jié)脂質(zhì)失衡，可作為糖尿病患者脂代謝紊亂所致并發(fā)癥的預(yù)防和輔助治療。

[關(guān)鍵詞] 胰淀素；脂代謝；糖尿病

[中圖分類(lèi)號(hào)] R58 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2018）02（b）-0195-04

目前臨床報(bào)道顯示我國(guó)50%以上的糖尿病患者存在血脂異常，心血管疾病患病率明顯增加，尤其是病程長(zhǎng)及血糖控制不理想的患者[1]?？刂蒲蔀榻档吞悄虿“l(fā)生率、減少心血管并發(fā)癥的一個(gè)重要途徑之一。肥胖與糖尿病相互影響相互促進(jìn)，因此，體重的變化以及脂肪在身體上的分布，對(duì)于糖尿病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后效果關(guān)系重大[2]。人類(lèi)胰淀素（Amylin）類(lèi)似物普蘭林肽（Pramlintide）在臨床聯(lián)合胰島素（Insulin）治療糖尿病中，證實(shí)其一定控制血糖、調(diào)節(jié)糖化血紅蛋白水平（HbA1c）及降脂作用[3]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)胰淀素對(duì)脂代謝調(diào)控及體重減輕的作用主要通過(guò)以下的機(jī)理實(shí)現(xiàn)：①Amylin是一個(gè)飽脹因子，可通過(guò)腦-神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)等方式延緩胃排空和抑制食欲，從而減少營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的經(jīng)腸胃攝入；②Amylin可通過(guò)干擾脂肪酸合成過(guò)程，降低肝臟甘油三酯表達(dá)[18]，并且可降低血漿中甘油三酯及低密度載脂蛋白水平；③Amylin作為體內(nèi)長(zhǎng)期能量代謝信號(hào)，通過(guò)激素反饋通路影響攝食行為從而控制血糖、體重。該研究將從Amylin的生成、對(duì)脂代謝調(diào)控的生物學(xué)作用及機(jī)制等方面綜述Amylin對(duì)糖尿病發(fā)生發(fā)展中脂代謝的調(diào)控。

1 Amylin的生成

胰淀素，是胰島淀粉樣沉積（Islet amyloid）的主要成分，于1986年由Westermark等[4-5]從胰島素瘤患者的瘤組織中分離出來(lái)，后在糖尿病患者的胰島細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)Amylin的存在，并證明由胰島β細(xì)胞分泌。目前所知，人Amylin的基因編碼區(qū)位于第12對(duì)染色體短臂12 p12.3 q14位置上，轉(zhuǎn)錄部位可能為胰島β細(xì)胞，經(jīng)研究，Amylin首先在胰島β細(xì)胞內(nèi)合成含89個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的前體肽（Pre-pro-amylin）。經(jīng)高爾基體的激素原轉(zhuǎn)化酶 PC1/3、 PC2的裂解修飾后，再由分泌小泡的羧肽酶 E（CPE）和肽氨酰胺單氧合酶（PAM）進(jìn)一步修飾，形成由37個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的成熟 Amylin，令人感到驚奇的是，胰島素基因與胰淀素基因的上游啟動(dòng)序列相同，且形成過(guò)程也類(lèi)似，也是由前體 Pre-pro-insulin依次經(jīng)過(guò)激素原轉(zhuǎn)化酶1/3和2及羧化酶 E的修飾，形成成熟的胰島素，并與 Amylin共同存儲(chǔ)在胰島β細(xì)胞分泌囊泡中[6]。當(dāng)受到葡萄糖或其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)刺激時(shí)，Amylin與Insulin一起以1：100的比例分泌。

2 Amylin對(duì)食欲的作用

目前所知，Amylin是一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，且是一個(gè)飽脹因子，主要由外周器官的胰島β細(xì)胞合成、分泌，它的受體主要存在于胃腸道及大腦各區(qū)，包括最后區(qū)、臂旁核及橫紋神經(jīng)核這些部位的神經(jīng)細(xì)胞，而且Amylin很容易通過(guò)血腦屏障，結(jié)合并激活大腦各區(qū)的Amylin受體，形成第二信使環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷酸，通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，產(chǎn)生飽腹感[7-8]，控制進(jìn)食和體重。大量的研究發(fā)現(xiàn)Amylin可能是通過(guò)影響中腦腹側(cè)被蓋區(qū)的愉悅系統(tǒng)來(lái)調(diào)節(jié)飲食，通過(guò)中腦邊緣系統(tǒng)控制多巴胺釋放，從而控制進(jìn)食和體重[8-9]，但Amylin對(duì)多巴胺的調(diào)控是通過(guò)最后區(qū)和臂旁核的途徑實(shí)現(xiàn)的，并非是直接影響中腦腹側(cè)被蓋區(qū)[10]。不僅如此，Amylin還可抑制胃饑餓素的分泌[11]及調(diào)控下丘腦神經(jīng)肽Y（NPY）的的產(chǎn)生或分泌[12]而產(chǎn)生飽腹感，它還可以與其他飽食因子如CCK相互作用，延緩胃排空和抑制食欲。McQueen J等[13]研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ型和2型糖尿病患者存在不同程度的胃排空加速，但長(zhǎng)期注射Amylin后，他們胃排空速度明顯延遲，而Amylin基因敲除的小鼠，其胃排空速度與對(duì)照組（正常小鼠）相比明顯減慢，且體重增加[14]，這進(jìn)一步證實(shí)Amylin有延緩胃排空，控制食欲的作用。同時(shí)研究顯示胰淀素對(duì)胃排空的行為存在“自動(dòng)防故障”機(jī)制，只有當(dāng)血糖正?；蚋哐菚r(shí)，Amylin才延緩胃排空以降低餐后血糖[15]，而當(dāng)出現(xiàn)低血糖時(shí)，Amylin不再延遲胃排空，甚至促進(jìn)胃排空[16]。這表明Amylin在糖尿?qū)ξ概趴盏男袨槭芡庵苎h(huán)的血糖水平影響，當(dāng)患者出現(xiàn)高血糖時(shí)，Amylin可作用于大腦中樞及胃腸道等部位的受體產(chǎn)生飽脹感、延緩胃排空和控制食欲來(lái)調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入，從而控制脂質(zhì)及脂蛋白的吸收，防止糖尿病患者脂蛋白異常血癥、肥胖等并發(fā)癥的發(fā)生，而對(duì)血糖正常的患者影響不大。

3 胰淀素對(duì)脂質(zhì)的作用

Ye等[17]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)大鼠注射Amylin能提高肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯（TG）含量而注射胰淀素拮抗劑則變化結(jié)果相反，證明Amylin具有促大鼠肝脂肪分解作用。楊慧霞等體外培養(yǎng)制備人 L-02肝細(xì)胞脂肪變性模型，再予不同的濃度Amylin孵育24 h，結(jié)果顯示，與對(duì)照組（脂肪變性人L-02肝細(xì)胞組）相比，不同濃度Amylin孵育后的肝細(xì)胞組脂肪變性程度不同程度減輕，甘油三脂定量檢測(cè)顯示肝細(xì)胞內(nèi)TG含量下降；利用RP-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組肝細(xì)胞脂肪酸合成酶（FAS）和乙酰輔酶 A羧化酶（ACC） mRNA表達(dá)量不同程度降低。表明Amylin可降低脂肪變性人L-02肝細(xì)胞TG水平，可能與其抑制脂肪酸合成有關(guān)[18]。最近研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期注射Amylin受體激動(dòng)劑KBP-042，8周后小鼠體重明顯下降，同時(shí)發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪組織和脂質(zhì)沉積減少，對(duì)胰島素敏感性的評(píng)估顯示胰島素敏感性增加[19]，Sofie Gydesen 等[20]認(rèn)為Amylin降低體重的原因可能與減少肝臟及肌肉的脂肪組織有關(guān)。此外，Amylin還可降低血漿TG水平，Isaksson B等[21]研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期對(duì)大鼠皮下注射Amylin，會(huì)使其攝食行為減少，外周循環(huán)的 TG及游離脂肪酸（FFA）水平降低。 Levetan C等[22]研究發(fā)現(xiàn)胰淀素類(lèi)似物普蘭林肽可調(diào)節(jié)葡萄糖及乳糜微粒等載脂蛋白吸收入血的速度，這使得脂質(zhì)代謝處于平衡狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)餐后血漿 TG的波動(dòng)水平。因此推測(cè)胰淀素對(duì)肝甘油三酯的影響主要通過(guò)對(duì)脂肪合成過(guò)程的調(diào)節(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)，而對(duì)血漿甘油三酯的調(diào)控可能與Amylin延緩胃排空，控制營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的經(jīng)腸胃攝入有關(guān)。這為臨床上Amylin與Insulin聯(lián)合運(yùn)用控制血糖及血脂提供了強(qiáng)有力的依據(jù)。目前臨床應(yīng)用證明了胰島素和人胰淀素Pramlintide聯(lián)合療法可以較好解決糖尿病患者血糖波動(dòng)、血脂代謝異常所致并發(fā)癥的難題[23]。

4 Amylin對(duì)體重的作用

Amylin作為長(zhǎng)期能量平衡的調(diào)節(jié)信號(hào)，可調(diào)節(jié)攝食因子如DA，NPY等的釋放前面已敘述。近來(lái)研究還發(fā)現(xiàn)Amylin與瘦素存在協(xié)同神經(jīng)傳導(dǎo)通路，能夠影響中樞瘦素信號(hào)的處理，可增加消瘦大鼠的瘦素敏感性，能夠逆轉(zhuǎn)肥胖大鼠的瘦素抵抗性，與瘦素相互協(xié)調(diào)，互為補(bǔ)充，協(xié)同調(diào)節(jié)體重[24-25]。長(zhǎng)期注射Amylin的大鼠攝食行為減少，附睪脂肪墊減少，體重下降，與對(duì)照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]，有研究[26]往大鼠第三腦室注射低劑量Amylin，觀察2周之后發(fā)現(xiàn)大鼠的攝食量、體重與對(duì)照組相比明顯下降。相反的，Gebre-Medhin S等[27]制造Amylin基因缺陷的小鼠并進(jìn)行表型分析，發(fā)現(xiàn)野生型對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組體重明顯增加。高燕燕等[28]對(duì)單純性肥胖患者空腹血清Amylin水平與腹部脂肪體積、體脂含量及體內(nèi)總脂肪量等體成分進(jìn)行相關(guān)性研究，提示空腹血清Amylin水平與腹部皮下脂肪體積、空腹血清總膽固醇水平呈負(fù)相關(guān)，與內(nèi)臟脂肪體積、體內(nèi)總脂肪量等其他體成分并無(wú)明顯相關(guān)性。Gydesen S等認(rèn)為Amylin降低體重的原因可能與減少肌肉和肝臟的脂肪組織有關(guān)[20]。腹圍、腹部皮下脂肪增加是代謝綜合征的重要危險(xiǎn)因素，相對(duì)于全身性肥胖，中心型肥胖對(duì)2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生的不良影響更大，這為Amylin治療肥胖型糖尿病患者提供了依據(jù)。大量臨床研究也證明了Amylin具有降體重的作用， Hollander[29]等進(jìn)行臨床研究，治療組（T2DM患者）予Insulin聯(lián)合Pramlintide（120 μg，bid），予餐前皮下注射，26周后顯示治療組與對(duì)照組體重下降比為2.0：0.5（kg），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ratner RE等[30-31]以類(lèi)似的方法予Pramlintide作為Insulin的輔助治療，52周后，治療組（T1DM患者）HbAC1與達(dá)到目標(biāo)值（<7%），體重明顯下降，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前認(rèn)為體重的減輕可能與胰淀素對(duì)食欲的控制和減少脂肪組織有關(guān)，胰淀素對(duì)體脂的作用機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步探討。

5 展望

目前胰淀素對(duì)脂代謝的研究較少，但Amylin被認(rèn)為其與瘦素具有同源性，又與胰島共同儲(chǔ)存分泌，大量研究表明Amylin具有明顯調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及體重的作用，且胰淀素類(lèi)似物在糖尿病患者身上的應(yīng)用也證明了其明顯限制血漿甘油三酯的波動(dòng)及減輕體重的作用，這使得胰淀素在糖尿病的脂代謝調(diào)控中有跡可循。胰淀素與脂代謝的關(guān)系仍需深入研究，特別對(duì)糖尿病患者血脂代謝平衡的研究，可為以后糖尿病患者脂代謝并發(fā)癥的臨床治療提供依據(jù)。

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（收稿日期：2017-11-25）