楊飛飛，張 華，李卿慧 (寧夏人民醫(yī)院，寧夏 銀川 750002)

心力衰竭是一種臨床常見病癥，是由于心臟的舒張功能和(或)收縮功能發(fā)生障礙，靜脈回心血量無法徹底從心臟排出而發(fā)生血液淤積，導(dǎo)致動(dòng)脈系統(tǒng)血液灌注不足而產(chǎn)生的一系列心臟循環(huán)障礙癥候群［1］。冠心病是引起患者心力衰竭的主要病癥。相關(guān)研究顯示，炎性反應(yīng)因子及氧化應(yīng)激反應(yīng)與冠心病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［2－3］，二者均可造成心功能的損害［4－6］。隨著目前對(duì)心臟疾病和心血管疾病的不斷深入研究，目前人們逐漸從冠狀動(dòng)脈粥樣硬化理論的關(guān)注上逐漸過渡到心肌細(xì)胞缺血的理論，目前如何保護(hù)缺血的心肌細(xì)胞成為人們關(guān)注的重點(diǎn)［7］。盡管血運(yùn)重建能夠改善心力衰竭患者的預(yù)后，但是目前在我國仍存在很多老年(高齡)缺血性心臟病患者，由于血管病變嚴(yán)重?zé)o法接受血運(yùn)重建治療。此類患者生活質(zhì)量差、死亡率高［8］，且常規(guī)對(duì)癥治療效果并不理想，而選擇合理有效的藥物治療對(duì)于提高治療效果、改善臨床癥狀等具有重要意義。本研究采用尼可地爾聯(lián)合曲美他嗪對(duì)未接受血運(yùn)重建的老年(高齡)患者進(jìn)行綜合治療，觀察其對(duì)老年(高齡)冠心病慢性心力衰竭患者心功能、炎性反應(yīng)因子及氧化應(yīng)激的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2014年10月～2016年1月我院收治的老年(高齡)冠心病慢性心力衰竭患者360例作為研究對(duì)象，所有患者均簽署本研究知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合冠心病心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，且均經(jīng)冠脈造影檢查確診;②年齡≥75歲;③美國紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)(NYHA分級(jí))Ⅱ ～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn):①排除嚴(yán)重肝腎功能衰竭、急性心肌梗死等其他原因引起的心力衰竭、支氣管哮喘、嚴(yán)重感染、藥物禁忌證患者;②接受冠狀動(dòng)脈搭橋或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后1個(gè)月內(nèi)的患者;③合并嚴(yán)重疾病(如惡性腫瘤等)對(duì)研究有影響的患者。隨機(jī)分為對(duì)照組120例，尼可地爾組120例，聯(lián)合組120例。其中對(duì)照組男62例，女58例;年齡60～78歲，平均(65.76±6.49)歲;NYHA分級(jí)Ⅱ級(jí)57例，Ⅲ級(jí)45例，Ⅳ級(jí)18例;合并高血壓78例，高脂血癥53例，糖尿病36例。尼可地爾組男68例，女52例;年齡60～78歲，平均(66.36±6.36)歲;NYHA分級(jí)Ⅱ級(jí)60例，Ⅲ級(jí)44例，Ⅳ級(jí)16例;合并高血壓74例，高脂血癥58例，糖尿病32例。聯(lián)合組男71例，女49例;年齡60～79歲，平均(66.21±5.68)歲;NYHA分級(jí)Ⅱ級(jí)59例，Ⅲ級(jí)46例，Ⅳ級(jí)15例;合并高血壓75例，高脂血癥61例，糖尿病34例。三組患者年齡、性別、NYHA分級(jí)及合并基礎(chǔ)疾病等一般資料方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法:三組患者均接受內(nèi)科常規(guī)治療及對(duì)癥支持治療(包括吸氧、強(qiáng)心劑、β－受體阻斷劑、利尿劑以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等)，尼可地爾組在內(nèi)科常規(guī)治療及對(duì)癥支持治療基礎(chǔ)上口服尼可地爾(生產(chǎn)企業(yè):Tohoku Nipro Pharmaceutical Corporation，批準(zhǔn)文號(hào):H20150022)，5 mg/次，3 次/d;聯(lián)合組在內(nèi)科常規(guī)治療及對(duì)癥支持治療基礎(chǔ)上口服尼可地爾(生產(chǎn)企業(yè):Tohoku Nipro Pharmaceu－tical Corporation，批準(zhǔn)文號(hào):H20150022)，5 mg/次，3次/d;曲美他嗪(生產(chǎn)企業(yè):天津施維雅制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字 H20055465)，20 mg/次，3次/d。三組患者均治療12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo):分別于治療前及治療后采用超聲心動(dòng)圖檢測三組患者的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD);6分鐘步行距離。分別于治療前及治療后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA法)測定三組患者C－反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素－6(IL－6)、血漿氮末端－腦鈉肽前體(NT－proBNP)，試劑盒由上海源葉生物科技有限公司提供。分別于治療前及治療后采用黃嘌呤氧化酶法測定三組患者的超氧化物歧化酶(SOD)，采用硫代巴托酸顯色法測定兩組患者的丙二醛(MDA)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:采用 SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者心功能比較:治療前三組患者LVEF、LVEDD、NT－proBNP、6分鐘步行距離之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后與治療前相比，三組患者LVEF均顯著升高，LVEDD、NT－proBNP均顯著降低，6分鐘步行距離均增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療后對(duì)照組LVEF低于尼可地爾組和聯(lián)合組，LVEDD、NT－proBNP高于尼可地爾組和聯(lián)合組，6分鐘步行距離小于尼可地爾組和聯(lián)合組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療后尼可地爾組LVEF低于聯(lián)合組，LVEDD、NT－proBNP高于聯(lián)合組，6分鐘步行距離小于聯(lián)合組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 三組患者治療前后心功能變化比較()

注:與治療前比較，①P＜0.05;與治療后對(duì)照組比較，②P＜0.05;與治療后尼可地爾組比較，③P＜0.05

分組 時(shí)間 LVEF(%) LVEDD(mm) NT－proBNP(pg/ml) 6分鐘試驗(yàn)(m)38.52±3.83 56.45±4.12 258.4±3.2 295.6±3.8治療后 46.12±3.46① 50.26±3.63① 206.8±4.7① 362.7±4.6①尼可地爾組 治療前 38.46±3.75 56.83±4.06 256.5±3.7 297.3±3.2治療后 53.35±3.28①② 46.62±4.37①② 17.6±4.5①② 385.6±4.8①②聯(lián)合組 治療前 38.35±3.64 57.23±3.98 256.8±3.9 296.2±4.2治療后 58.32±3.57①②③ 40.78±3.46①②③ 158.5±4.1①②③ 403.4±5.0對(duì)照組 治療前①②③

2.2 三組患者炎性反應(yīng)因子比較:治療前三組患者CRP、IL－6之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后與治療前相比，三組患者CRP、IL－6均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療后對(duì)照組CRP、IL－6均高于尼可地爾組和聯(lián)合組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療后尼可地爾組CRP、IL－6均高于聯(lián)合組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 三組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較:治療前三組患者SOD、MDA之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后與治療前相比，三組患者SOD均顯著升高，MDA均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療后對(duì)照組SOD低于尼可地爾組和聯(lián)合組，MDA高于尼可地爾組和聯(lián)合組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療后尼可地爾組SOD低于聯(lián)合組，MDA高于聯(lián)合組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表2 三組患者治療前后炎性反應(yīng)因子變化比較(，ng/L)

表2 三組患者治療前后炎性反應(yīng)因子變化比較(，ng/L)

注:與治療前比較，①P＜0.05;與治療后對(duì)照組比較，②P＜0.05;與治療后尼可地爾組比較，③P＜0.05

分組 時(shí)間CRP IL－6對(duì)照組 治療前22.65±3.58 63.36±6.13治療后 13.73±3.12① 48.68±4.38①尼可地爾組 治療前 22.73±3.42 64.72±6.03治療后 10.07±4.16①② 42.41±4.63①②聯(lián)合組 治療前 23.14±3.73 65.26±7.20治療后 6.35±2.52①②③ 39.57±4.82①②③

表3 三組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)變化比較()

表3 三組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)變化比較()

注:與治療前比較，①P＜0.05;與治療后對(duì)照組比較，②P＜0.05;與治療后尼可地爾組比較，③P＜0.05

分組 時(shí)間 SOD(U/ml) MDA(μmol/ml)58.94±16.58 15.35±2.68治療后 74.43±13.64① 10.12±2.36①尼可地爾組 治療前 59.45±15.36 15.07±3.26治療后 110.57±14.53①② 6.25±2.83①②聯(lián)合組 治療前 60.12±13.63 14.71±3.57治療后 142.24±15.85①②③ 3.28±1.75對(duì)照組 治療前①②③

3 討論

心臟疾病發(fā)展到終末期表現(xiàn)為心力衰竭，高致殘率、高發(fā)病率以及預(yù)后效果差將成為冠心病慢性心力衰竭的主要特征，在某種程度上會(huì)影響到患者的生命健康與生活質(zhì)量［10］。冠心病心力衰竭患者心肌細(xì)胞供氧、供血不足，心肌細(xì)胞三磷酸腺苷(ATP)合成減少，細(xì)胞內(nèi)的能量代謝受到影響;臨床研究顯示，心力衰竭的發(fā)生主要是心肌細(xì)胞內(nèi)代謝紊亂，導(dǎo)致自由基和酸性代謝產(chǎn)物的大量堆積，同時(shí)心肌順應(yīng)性也受到影響，心臟收縮能力下降［11－13］。目前高齡冠心病患者逐年增加，因其冠狀動(dòng)脈條件差和心臟儲(chǔ)備功能下降，血運(yùn)重建治療手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增高、難度系數(shù)加大，患者及其家屬常拒絕行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建手術(shù)治療，故藥物治療顯得尤為重要。臨床上目前主要的治療方法是給予醛固酮拮抗劑、β－受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑以及鈣離子通道阻滯劑等藥物改善心功能、促進(jìn)心肌代謝、抑制心室重構(gòu)、提高患者生存質(zhì)量［14］。研究表明，在常規(guī)抗心肌缺血、抗心力衰竭等藥物治療后多數(shù)冠心病慢性心力衰竭患者可獲得一定的臨床效果，但由于患者間存在個(gè)體差異，仍有部分患者經(jīng)此法治療后效果并不理想，提示還需加用其他輔助藥物從而獲得更為理想的治療效果。

新型長鏈3－酮酰輔酶的A硫解酶抑制劑－曲美他嗪通過減少心肌細(xì)胞中氧自由基和炎性反應(yīng)因子的形成、提高葡萄糖有氧代謝功能，增強(qiáng)線粒體活性，抑制游離脂肪酸的代謝、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，從而對(duì)內(nèi)皮功能起到保護(hù)作用，使心肌細(xì)胞的損害降低，同時(shí)還能增強(qiáng)心臟收縮及舒張功能，改善冠狀動(dòng)脈血液循環(huán)，維持心肌正常功能［15－17］。

尼可地爾是一種煙酸胺衍生物，是具有類硝酸酯作用的ATP依賴鉀通道開放劑，通過開放心肌細(xì)胞線粒體膜上的鉀離子通道，使鉀離子內(nèi)流增加，鈣離子內(nèi)流減少，使線粒體膜去極化，促進(jìn)ATP的生成，防止心肌細(xì)胞凋亡，從而緩解心肌損傷，防止心力衰竭［18］;還可通過擴(kuò)張動(dòng)脈血管、靜脈血管降低心臟的前后負(fù)荷、降低肺毛細(xì)血管氣壓和左室舒張末壓增加心輸出量、激活細(xì)胞內(nèi)的鳥苷酸環(huán)化酶使環(huán)鳥苷酸細(xì)胞的水平增加，而達(dá)到松弛血管的平滑肌和舒張血管以改善心力衰竭患者的心臟功能［19－20］。相關(guān)研究表明，尼可地爾還有改善內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化應(yīng)激、改善心臟交感神經(jīng)活性、改善纖溶能力及穩(wěn)定斑塊等作用［21－22］。

本研究通過給予對(duì)照組常規(guī)內(nèi)科治療及支持治療，尼可地爾組在常規(guī)內(nèi)科治療及支持治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾治療，聯(lián)合組在常規(guī)內(nèi)科治療及支持治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾和曲美他嗪藥物治療。結(jié)果顯示三組患者治療后LVEF均提高，LVEDD、NT－proBNP均下降，6分鐘步行距離均增加，說明三組患者心功能均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);聯(lián)合組患者心功能較對(duì)照組及尼可地爾組患者改善更明顯，表現(xiàn)為LVEF明顯提高，LVEDD、NT－proBNP明顯下降，6分鐘步行距離明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示兩種藥物可能通過不同的作用機(jī)制，互補(bǔ)不足，發(fā)揮各自優(yōu)勢，從而提高臨床治療效果。

相關(guān)研究顯示，炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激后的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，炎性反應(yīng)因子通過炎性遞質(zhì)級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)一步破壞血管功能。IL－6不僅參與炎性反應(yīng)，還可影響心肌重構(gòu)，造成心肌肥厚［23］。炎性反應(yīng)因子CRP可促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成進(jìn)而釋放脂質(zhì)形成斑塊，還可激活粥樣硬化斑塊內(nèi)膜中的補(bǔ)體，破壞內(nèi)皮細(xì)胞功能［24］。SOD、MDA是評(píng)估脂質(zhì)過氧化程度的重要指標(biāo)，機(jī)體清除氧自由基能力的大小取決于 SOD的活性，氧化損傷程度可通過 MDA反應(yīng)［25－26］。

本研究結(jié)果提示三組患者治療后CRP、IL－6、MDA均下降，SOD均升高，聯(lián)合組較對(duì)照組及尼可地爾組CRP、IL－6、MDA下降更明顯，SOD顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示兩種藥物均有抗炎、抗氧化應(yīng)激作用，通過協(xié)同作用達(dá)到治療目的，這與已往研究結(jié)果相符。

綜上所述，對(duì)于老年(高齡)冠心病慢性心力衰竭患者，在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，給予尼可地爾聯(lián)合曲美他嗪治療可更明顯的改善患者心功能、炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激，提高其臨床療效，提高患者的生活質(zhì)量及生命安全，值得臨床推廣。