張文靜，李 潔，李 遠，齊香梅

更年期綜合征是指由于女性絕經(jīng)前后出現(xiàn)性激素波動或減少所致的一系列以自主神經(jīng)功能紊亂和內(nèi)分泌失調為主且伴有精神心理癥狀的一組癥候群。祖國醫(yī)學定義本病屬于“臟躁”、“郁證”、“經(jīng)斷前后諸證”等范疇。針對本病的治療，西醫(yī)主要采用激素替代療法，雖然可以改善癥狀，但是長期使用有誘發(fā)乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等惡性腫瘤的可能，且會提高血栓性疾病的發(fā)病率，直接危及患者的生命安全[1]。中醫(yī)治療突出以整體觀念為指導，標本兼治，隨癥加減，講究多臟腑同調，平衡陰陽，研究證明中藥對于更年期綜合征的性腺軸能起到調節(jié)作用，增強機體免疫力[2]，對于更年期綜合征的治療優(yōu)勢更為明顯，復發(fā)率低且毒副作用少。因此，借助轉化醫(yī)學的思路，從大量有效的更年期綜合征醫(yī)案中研究并提取本病的治療規(guī)律，構建本病的辨證論治體系的雛形，為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 醫(yī)案來源 于中國知網(wǎng)中文期刊全文數(shù)據(jù)庫中，以“更年期綜合征+經(jīng)驗”為檢索詞，搜索并下載1949年至2017年間的所有相關文獻，作為本次研究的數(shù)據(jù)。

1.2 醫(yī)案數(shù)據(jù)選擇標準 在具有正高職稱的中醫(yī)專家的診療記錄里，將明確診斷為更年期綜合征，辨證分型和治則治法清晰，處方論述完整且后期療效判斷為有效的案例納入本研究的醫(yī)案數(shù)據(jù)范圍。不符合要求的一律剔除。最終篩選出74份醫(yī)案。

1.3 醫(yī)案術語規(guī)范化與人工分類 在數(shù)據(jù)錄入前，為確保分析結果的規(guī)范性，提高規(guī)律性，需進行醫(yī)案術語規(guī)范化的操作，故本次研究中所涉及到的中醫(yī)藥名詞術語主要依據(jù)《中醫(yī)證候鑒別診斷學》[3]和《中藥學》[4]等，另外需將數(shù)據(jù)庫中的證候分型進行基本辨別與分類。如“濕困脾土證”“脾虛濕困證”等統(tǒng)一為“脾虛濕困證”。

1.4 數(shù)據(jù)處理平臺 數(shù)據(jù)處理平臺使用的是由中國中醫(yī)科學院中醫(yī)研究所提供的“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)”軟件。

1.5 數(shù)據(jù)錄入階段 進入“臨床采集—診斷治療”界面，通過“添加病人”途徑將74份醫(yī)案中的數(shù)據(jù)逐一錄入“西醫(yī)診斷”、“中醫(yī)證候”、“治則治法”、“處方”等選項中，用藥劑量不作研究。錄入結束，檢查數(shù)據(jù)無誤后保存?zhèn)溆谩?/p>

1.6 數(shù)據(jù)分析階段 本研究中所有的分析結果均來源于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件的統(tǒng)計報表系統(tǒng)和數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)。

1.6.1 提取數(shù)據(jù)源 輸入“更年期綜合征”，點擊搜索，提取出更年期綜合征的醫(yī)案。

1.6.2 證候統(tǒng)計分析操作 打開“統(tǒng)計報表系統(tǒng)”，依次進行證候、治則治法、藥物頻次的統(tǒng)計分析，導出結果。

1.6.3 組方規(guī)律分析操作 打開“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)-方劑分析-組方規(guī)律”，“支持度”設為18，“置信度”設為0.6，導出藥物的關聯(lián)分析，截取關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡展示圖。

1.6.4 核心藥對與新方分析操作 打開“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)-方劑分析-新方分析”，“相關度”設為7，“懲罰度”設為2，選擇“result3”，導出核心藥對與新處方。

2 結果

2.1 更年期綜合征證候頻次統(tǒng)計 更年期綜合征證候頻次統(tǒng)計結果顯示，共有14種證候，選取頻次3次及以上的11種證候見表1。由表1可知，辨證結果中以腎虛肝旺證居多，其次為肝腎陰虛證和心腎不交證等。

表1 更年期綜合征證候頻次統(tǒng)計(頻次≥3)

2.2 更年期綜合征治法頻次統(tǒng)計 更年期綜合征治法頻次統(tǒng)計結果顯示，共有30種治法，選取頻次3次及以上的15種治法見表2。由表2可知，清肝益腎為最常用治法，疏肝解郁次之。

表2 更年期綜合征治法頻次統(tǒng)計(頻次≥3)

2.3 更年期綜合征用藥頻次統(tǒng)計 更年期綜合征用藥頻次統(tǒng)計結果顯示，共有167種用藥，選取頻次10次及以上的39種用藥見表3。從表3可見，更年期綜合征治療多選用以培補肝腎、疏肝理氣、健脾益氣等功效為主的藥物。高頻中藥主要有茯苓、白芍、當歸、柴胡、甘草、白術等。

表3 更年期綜合征用藥頻次統(tǒng)計(頻次≥10)

2.4 更年期綜合征治療組方規(guī)律分析 經(jīng)過組方規(guī)律分析獲取1條規(guī)則，白術與茯苓，置信度數(shù)據(jù)為0.913043。由關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖(圖1)可見，更年期綜合征治療選藥以柴胡、白芍、白術、當歸、茯苓、甘草之間關聯(lián)度最高，與逍遙散組方重合。

圖1 關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖(支持度≥16，置信度≥0.8)

2.5 更年期綜合征治療的核心藥對分析與新處方結果

2.5.1 聚類算法下的核心藥對分析 在“新方分析”模塊中，聚類算法導出核心藥對45組，結果見表4。由表4可見醫(yī)案中治療更年期綜合征的核心藥對，如疏肝解郁的枳殼-柴胡-梔子組合，培補肝腎的女貞子-枸杞子-白術組合等。涉及具體應用，醫(yī)者需根據(jù)臨床辨證結果參考選擇用藥。

表4 聚類算法下的核心藥對

2.5.2 聚類算法下的新處方分析 在“新方分析”模塊中，數(shù)據(jù)計算后合成11個新處方，具體結果見表5。由表5可見，1以安神定志為主，2、4、10、11以補益肝脾腎為主，3、5、8、9以清肝益腎為主，6、7以疏肝理氣解郁為主。

表5 聚類算法下的新處方

3 討論

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中指出“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”。對于更年期綜合征的治療，從婦女的生理病理特點出發(fā)，中醫(yī)傳統(tǒng)觀念認為，婦人于七七之年經(jīng)斷前后，腎氣漸虛，精血不足，天癸將竭，地道不通，導致機體陰陽失調，故補腎為治療本病的重點。本研究從大量名老中醫(yī)治療本病的成功醫(yī)案中發(fā)現(xiàn)，單純補腎者少之。臟腑功能失常導致機體的陰陽失衡，故強調從心、肝、腎、脾多臟同調者占多數(shù)，滋腎養(yǎng)肝，交通心腎，健脾益腎，使腎水漸充，肝氣條達，心腎得濟，脾臟健運，且后期療效突出，癥狀明顯緩解。

3.1 辨證與治法規(guī)律分析 由疾病的根本矛盾決定，每一種疾病都有其各自的本質變化與發(fā)展規(guī)律，而治療的關鍵在于是否抓住疾病的本質，合理辨證，并且能在疾病性質尚未發(fā)生轉變之時給予施治。根據(jù)數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計結果顯示，更年期綜合征的證型主要有腎虛肝旺證、肝腎陰虛證、心腎不交證、肝郁脾虛證等。治療以清肝益腎、疏肝解郁、養(yǎng)心安神、健脾化濕等為主。從結果看來，本病治療主要集中于心、肝、腎三臟，佐以調脾以培補后天之本。腎為一身陰陽之根本，五臟六腑之陰，非腎陰不能濡養(yǎng)，五臟六腑之陽，非腎陽不能溫煦。婦人于七七之年后腎氣漸衰，是生理發(fā)展的必然結果，但更年期綜合征為病理狀態(tài)，然腎之陰陽失調，每易波及他臟，故僅是單純補腎是不夠的。葉天士《臨證指南醫(yī)案》中指出“女子以肝為先天”，肝主藏血，助疏泄，司情志，且肝腎同處下焦，所謂乙癸同源，腎陰不足，肝失柔養(yǎng)，陰虛則陽亢或肝臟疏泄失常，故患者多表現(xiàn)為情志方面的異常。心腎水火相交，若精血不足，腎陰虧虛，腎水匱乏不能上濟，導致心火亢盛，則心煩急躁、入夜難寐。脾為后天之本，氣血生化之源，先天之精依靠后天水谷以充養(yǎng)，脾臟位于中焦為氣機旋轉之樞紐，脾之運化有賴于腎陽之溫煦，腎陽虛衰，則脾陽不足，失于健運，氣血生化乏源，引起(脾腎陽虛)腹脹、泄瀉、水腫、肥胖等多種全身癥狀表現(xiàn)。故多個臟器同病是更年期綜合征的一大特點，本雖在腎，但所波及的臟器必然是心、肝和脾等臟，治療應謹守病機，標本兼治，以補腎之陰陽為主，佐以養(yǎng)肝、寧心、健脾，而達到補瀉共濟、陰陽調和的目的。

3.2 處方與用藥規(guī)律分析 審證求因，從因論治。從研究結果看，本病治療多選用以培補肝腎、疏肝理氣、健脾益氣等功效為主的藥物。高頻中藥主要有茯苓、白芍、當歸、柴胡、甘草、白術等，與逍遙散的組方重合。逍遙散主治肝郁血虛脾弱證，其中柴胡疏肝解郁，以順肝性；當歸、白芍養(yǎng)血柔肝；白術、茯苓健脾益氣；甘草益氣健脾的同時又起到調和諸藥的目的?？蛇x擇以逍遙散為基礎方，結合臨床辨證施治，酌加補腎陽、滋腎陰、養(yǎng)心血等藥物，以達到陰陽和合的目的。如治療精神抑郁嚴重者，可配伍郁金、香附之品以疏肝解郁，方劑可參考柴胡疏肝散；烘熱汗出明顯者，可選浮小麥、百合以斂汗清心，如甘麥大棗湯的應用；失眠重加用首烏藤、阿膠珠、遠志等交通心腎，養(yǎng)血安神[5]，如交泰丸的配伍；病程日久者多考慮伴有血瘀，用藥中可參考加入丹參、赤芍之類以活血通絡。同時，結合西醫(yī)藥理研究認為本病的產(chǎn)生與雌激素的水平下降有關，故在具體用藥中可參考選用一些具有雌激素樣作用的藥物，如桑寄生、蛇床子、女貞子等。于臨床的實際操作中，最重要的是需懂得“師其法而不可泥其方”的道理，如何掌握動態(tài)中辨證，擺脫一型一方的困局，三因制宜，知常達變，擇藥精當，才能在診療中貫徹中醫(yī)辨證施治的宗旨。另外，本研究還從眾多醫(yī)案中提煉出11個新處方，具體應用效果須等待臨床驗證。

3.3 研究方法評價 轉化醫(yī)學是一門綜合性學科，凝煉臨床問題，作為我們轉化研究的課題選擇，目的在于打破基礎與臨床之間的屏障，通過利用包括現(xiàn)代分子生物技術在內(nèi)的方法將實驗室研究成果轉化為臨床應用，同時通過臨床的觀察與分析幫助實驗室更好的認識人體與疾病，進行更優(yōu)化的實驗設計來促進基礎研究，從而最終幫助實現(xiàn)整體醫(yī)療水平的提高、幫助患者解決健康問題。轉化醫(yī)學與中醫(yī)藥本就有許多共通之處，中醫(yī)藥的發(fā)展應充分吸收生命科學研究的前沿進展，遵循中醫(yī)藥學科自身發(fā)展規(guī)律，在基礎理論的指導下，依托臨床實驗和前沿技術，以臨床療效為金標，支持符合轉化醫(yī)學方式的中醫(yī)藥科研項目與平臺建設，整合資源，實現(xiàn)產(chǎn)學研結合，樹立中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在優(yōu)勢病種中的地位，傳承學術思想的同時促動中醫(yī)藥事業(yè)的科學性發(fā)展。本研究借助數(shù)據(jù)計算軟件，從匯總出的有關更年期綜合征的臨床成功醫(yī)案中提煉治療規(guī)律、思路和具體方法、用藥的配伍，大數(shù)據(jù)角度下的量化分析減少誤差，避免主觀性，進行有效的統(tǒng)計，希望能夠合理縮短基礎到臨床的轉化時間與距離，提高中醫(yī)對于更年期綜合證治療的科學性和可靠性，協(xié)助臨床工作的進行。另外，中醫(yī)的臨床辨證體系是橫看成嶺側成峰的多面體，大數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方式難免遺漏某些獨到的治療思路與方法。如路志正教授從濕論治更年期綜合征[6]，獨辟蹊徑；孫冬梅觀察耳穴貼壓治療女性更年期綜合征的療效，主穴取腎、內(nèi)生殖器、內(nèi)分泌、皮質下，配穴取神門、交感、對屏尖，證屬陰虛型加肝、心，陽虛型加脾。治療54例，顯效率74%，有效率100%[7]，檢驗效果突出；王小云教授善用中醫(yī)情志療法治療更年期綜合征，創(chuàng)立的情志相勝四部曲[8]，療效顯著。在《三因極一病證方論》中言“七情，人之常性，動之則先臟腑郁發(fā)，外形于肢體”。本病的臨床癥狀中部分是心因性的，中藥治療的同時配合適當?shù)男睦磔o導對于治療是有效的。女性宜清楚認識到更年期是婦女一生中必經(jīng)之生理過程，應避免過分的擔心和恐慌，學習加強意志控制，保持心情舒暢，做好心理保健和精神衛(wèi)生建設，注重勞逸結合，使機體處于相對陰陽平和的狀態(tài)即可安穩(wěn)度過更年期。而這些論治思路通過數(shù)據(jù)分析的方法是難以全部展現(xiàn)的。