白軍鋒

陜西省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院，陜西西安 710065

頭孢硫脒是我國首個自主研發(fā)的用于臨床的頭孢菌素類化合物，屬于第一代頭孢菌素類抗生素，它通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成發(fā)揮抗菌作用，對金黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌的作用較強，對腸球菌有獨特的抗菌活性，主要用于敏感菌導(dǎo)致的呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、五官、尿路感染及心內(nèi)膜炎和敗血癥[1]。近年來，隨著頭孢硫脒大量用于臨床疾病的治療，其不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生報道日益增多，且有增長趨勢[2-5]。本研究對2009年1月～2017年9月間在全國范圍內(nèi)收集到的頭孢硫脒ADR/E 20788例報告，從報告來源情況、患者性別與年齡分布、用藥原因及用藥情況、ADR/E累及系統(tǒng)-器官及主要臨床表現(xiàn)、ADR/E處理與轉(zhuǎn)歸、兒童用藥、嚴(yán)重病例分析等進(jìn)行統(tǒng)計分析，旨在探討注射用頭孢硫脒致ADR/E的一些規(guī)律和特點，從而為臨床安全、合理用藥以及科學(xué)有效監(jiān)管提供參考。

1 一般資料

本研究采用國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心提供的2009年1月～2017年9月收集到的20 986份頭孢硫脒ADR/E報告數(shù)據(jù)，剔除重復(fù)報告、虛假報告等，最終得到數(shù)據(jù)20 788份，有效率達(dá)到99.1%。

2 方法

運用 Excel電子表格對有效數(shù)據(jù)進(jìn)行分類統(tǒng)計，根據(jù)研究內(nèi)容設(shè)計相應(yīng)的圖表，按照《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中因果關(guān)系分析評價標(biāo)準(zhǔn)，將ADR涉及的性別與年齡，用藥原因及用藥量，ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)，處理與轉(zhuǎn)歸、兒童用藥情況及嚴(yán)重病例分析等有效信息，進(jìn)行歸類統(tǒng)計分析。

3 結(jié)果

3.1 患者性別與年齡分布

頭孢硫脒致ADR/E的病例人群在各年齡段均有分布，年齡最大者112歲，最小者1歲，平均（28.0±23.3）歲，年齡中位數(shù)（M）為26歲，以6歲以下的病例數(shù)量最多，詳見表1；在20 761例性別有效數(shù)據(jù)顯示，用藥人群男性多于女性，男女比例為 1.16 ∶ 1（11 143/9618）。

表3 頭孢硫脒ADR名稱前10位統(tǒng)計

表4 頭孢硫脒ADR/E處理措施

表1 頭孢硫脒ADR/E報告患者年齡分布

3.2 用藥原因及用藥情況

頭孢硫脒ADR/E病例的用藥原因主要為因各種原因引起的感染，炎癥，如呼吸道感染、膽道感染、尿路感染、婦科感染、敗血癥、肺炎、腦膜炎等感染等。劑型使用方面，ADR/E患者全部使用粉針劑。

9年中單次用藥量數(shù)據(jù)顯示，共收集有效數(shù)據(jù)為20 540例報告，患者單次用藥量85.7%都在說明書要求范圍內(nèi)，靜脈注射單次用藥量最多為2g，有3711例（14.3%）病例超出規(guī)定劑量使用，詳見表2。用藥頻率共收集有效數(shù)據(jù)20 788例報告。20 775例（99.94%）患者每日用藥次數(shù)均在4次或4次以內(nèi)，符合說明書使用要求（2～4次/d）。

表2 頭孢硫脒ADR/E患者單次用藥量

在20 788例病例中，有341例病例（占1.6%）使用時長超過10d，患者用藥時長的平均數(shù)為4.9d，中位數(shù)為1d。70.5%的患者頭孢硫脒用藥時長為1d，所占比例最高。

有5511例（26.5%）病例屬于聯(lián)合用藥而出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)。出現(xiàn)的聯(lián)合用藥中，主要的藥品有炎琥寧（214例）、利巴韋林（175例）、地塞米松磷酸鈉（146例）、奧硝唑（107例）和熱毒寧注射液（79例）等。

統(tǒng)計顯示，頭孢硫脒致ADR/E多發(fā)生于用藥1d內(nèi)（14 452例，占69.5%），其次為用藥第 2天（1979例，9.5%），有1220例（5.9%）病例在用藥第3天發(fā)生。

3.3 ADR/E累及系統(tǒng)-器官和主要臨床表現(xiàn)

目前收集到的20 788例ADR報告，ADR/E累及系統(tǒng)-器官和臨床表現(xiàn)主要有皮膚及其附件系統(tǒng)（18 062例，66.0%）和全身性損害（3374例，12.3%），此外，還有胃腸系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害等。臨床表現(xiàn)包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹、惡心、嘔吐、過敏反應(yīng)、寒戰(zhàn)、胸悶等，詳見表3。

關(guān)聯(lián)性評價，1200例（占11.4%）ADR/E與本藥品肯定有關(guān)，5196例（占50.4%）很可能有關(guān)，3961例（占37.7%）可能有關(guān)。

3.4 ADR/E處理與轉(zhuǎn)歸

目前病例統(tǒng)計結(jié)果顯示，多數(shù)患者（占90.4%）在停藥、減藥的情況下ADR/E即得以減輕或消失，少數(shù)患者（占0.7%）停藥后癥狀未能減輕，詳見表4。

在20 788例病例中，ADR/E的轉(zhuǎn)歸結(jié)果以治愈和好轉(zhuǎn)為主，二者所占比例為99.6%。未好轉(zhuǎn)27例，有后遺癥為8例，死亡病例6例。

3.5 兒童用藥情況

目前經(jīng)有效數(shù)據(jù)篩選后納入6歲及6歲以下兒童用藥不良反應(yīng)病例報告6450例，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)報告153例，一般的藥品不良反應(yīng)報告6297例；醫(yī)療機構(gòu)報告為主，6361份報告占總體98.6%；原患疾病包括扁桃體炎、呼吸道感染、急性腸炎等。

表6 頭孢硫脒嚴(yán)重ADR/E年齡分布

表7 頭孢硫脒嚴(yán)重ADR/E轉(zhuǎn)歸結(jié)果

經(jīng)統(tǒng)計，6320例（98.0%）的病例用藥在1g或者1g以下，15例（0.2%）的患者劑量超過4g；用藥頻率方面，一日一次用藥4272例（66.2%），一日兩次2097例（32.5%）。

5537例（85.8%）的患者使用藥物在1d以內(nèi)，只有324例（5%）患者用藥超過3d；不良反應(yīng)發(fā)生時間方面，6230例（96.6%）患者在用藥當(dāng)天發(fā)生不良反應(yīng)；聯(lián)合用藥方面，主要聯(lián)合藥物有地塞米松、蒙脫石、撲爾敏等藥物。

兒童ADR報告，主要損害的系統(tǒng)有皮膚及其附件損害和全身性損害。主要涉及的不良反應(yīng)有皮疹、瘙癢、蕁麻疹、過敏反應(yīng)、過敏樣反應(yīng)、斑丘疹等，詳見表3。

頭孢硫脒兒童ADR/E的報告中，99.7%的病例經(jīng)治療后痊愈或者好轉(zhuǎn)，4例未好轉(zhuǎn)，死亡病例1例；91.8%的兒童患者在停藥后藥品不良反應(yīng)減輕或消失，0.4%的患者藥品不良反應(yīng)未減輕；關(guān)聯(lián)性評價方面，“肯定相關(guān)”占7.0%，“很可能相關(guān)”占28.3%，“可能相關(guān)”占17.6%，“可能無關(guān)”占0.1%。

3.6 嚴(yán)重病例分析

目前經(jīng)有效數(shù)據(jù)篩選后納入頭孢硫脒嚴(yán)重不良反應(yīng)病例報告664例，其中新的嚴(yán)重不良反應(yīng)報告132例，致死病例6例。嚴(yán)重病例報告性別比例，年齡段分布和轉(zhuǎn)歸結(jié)果詳見表5～7。

表5 頭孢硫脒嚴(yán)重ADR/E性別分布[n（%）]

嚴(yán)重報告中，用藥當(dāng)天出現(xiàn)嚴(yán)重表現(xiàn)的共449例（占67.6%）；3d內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重表現(xiàn)的有104例（15.7%）；發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時間的中位數(shù)為1d，平均數(shù)為3.03d，標(biāo)準(zhǔn)差為6.1。參照頭孢硫脒說明書對于用藥劑量的說明，嚴(yán)重報告中涉及超說明書規(guī)定劑量用藥量（大于單次2g）88例，占13.3%。

在嚴(yán)重報告中，285例（42.9%）報告屬于聯(lián)合用藥。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥的藥物主要有：利巴韋林、地塞米松磷酸鈉、奧硝唑和熱毒寧注射液等。

頭孢硫脒的嚴(yán)重ADR報告，主要損害的系統(tǒng)有皮膚及其附件損害和全身性損害，此外，還有呼吸系統(tǒng)損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、胃腸系統(tǒng)損害等。主要涉及的不良反應(yīng)有過敏性休克、皮疹、瘙癢、過敏樣反應(yīng)、呼吸困難、寒戰(zhàn)、心悸、高熱、胸悶等。

頭孢硫脒嚴(yán)重ADR/E的報告中，96.2%的病例經(jīng)治療后痊愈或者好轉(zhuǎn)，6例未好轉(zhuǎn)，6例患者用藥后伴隨后遺癥，死亡病例6例，詳見表7。

頭孢硫脒嚴(yán)重ADR/E的報告中，共有6例致死病例，結(jié)果分析詳見表8。

4 討論

4.1 ADR/E與患者性別、年齡

國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心收集到的20 788例報告中，從性別分布來看，男性多于女性，男女比例為1.16∶1；從年齡分布來看，平均年齡為28歲，以6歲以下的病例數(shù)量最多。

4.2 ADR/E與給藥劑量及用藥時長

目前頭孢硫脒說明書中規(guī)定的用法用量為：肌肉注射：一次0.5～1.0g，一日4次；小兒按體重一日50～100mg/kg，分3～4次給藥。靜脈滴注：一次2g，一日2～4次；小兒按體重一日50～100mg/kg，分2～4次給藥。臨用前加滅菌注射用水或氯化鈉注射液適量溶解、再用生理鹽水或5%葡萄糖注射液250mL稀釋。藥液宜現(xiàn)用現(xiàn)配，配置后不宜久置。收集的報告中單次用藥量數(shù)據(jù)顯示，患者單次用藥量85.7%都在說明書要求范圍內(nèi)，14.3%的病例超出規(guī)定劑量使用。用藥頻率99.94%的患者每日用藥次數(shù)均在4次或4次以內(nèi)?；颊哂盟帟r長的平均數(shù)為4.9d，中位數(shù)為1d。70.5%的患者頭孢硫脒用藥時長為1d，所占比例最高[6-8]。上述統(tǒng)計結(jié)果說明多數(shù)患者按照說明書上的規(guī)定用法用量給藥，但是仍存在少數(shù)超劑量或超頻率使用頭孢硫脒的現(xiàn)象。盡管說明書明確的規(guī)定了針對兒童和成人的用法用量，但是，說明書未對用藥時長或者用藥療程進(jìn)行說明，有可能導(dǎo)致過度用藥。

表8 6例致死病例報告基本情況

4.3 ADR/E與發(fā)生時間分布

由藥品不良反應(yīng)報告統(tǒng)計結(jié)果顯示，20 788例有效數(shù)據(jù)，頭孢硫脒致ADR/E多發(fā)生于用藥1d內(nèi)（14 452例，占69.5%），其次為用藥第2天（1979例，9.5%），有1220例（5.9%）病例在用藥第3天發(fā)生[9-12]。上述數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，頭孢硫脒致藥品不良反應(yīng)多發(fā)生于用藥1d內(nèi)。說明頭孢硫脒引發(fā)的不良反應(yīng)發(fā)生速度較快，因此提示醫(yī)務(wù)人員或患者家屬在給患者用藥過程中，應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，特別是用藥后的第1、2天密切觀察患者，如發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥，并采取積極措施對癥處理。

4.4 ADR/E與累及系統(tǒng)-器官及主要臨床表現(xiàn)

20 788例ADR報告中，主要ADR/E累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)有皮膚及其附件系統(tǒng)（18 062例，66.0%）和全身性損害（3374例，12.3%），此外，還有胃腸系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害等。臨床表現(xiàn)包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹、惡心、嘔吐、過敏反應(yīng)、寒戰(zhàn)、胸悶、肝腎功能損害等[13-14]。本研究顯示，說明書記載不良反應(yīng)內(nèi)容基本包含在國家數(shù)據(jù)庫報告所述的不良反應(yīng)范圍內(nèi)，但也有部分說明書中未載的新的不良反應(yīng)，其具體發(fā)生機制還有待于進(jìn)一步觀察與研究。

4.5 ADR/E與治療、預(yù)后

在20 788例報告納入統(tǒng)計的病例中ADR/E的轉(zhuǎn)歸結(jié)果以治愈和好轉(zhuǎn)為主，二者所占比例為99.6%。死亡病例6例，有后遺癥為8例，未好轉(zhuǎn)27例。本研究顯示，頭孢硫脒致不良反應(yīng)的治療和預(yù)后良好，多數(shù)不良反應(yīng)如皮疹、瘙癢等癥狀在停藥后即可自愈。部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時，在立即停藥，并酌情給予藥物對癥治療后可好轉(zhuǎn)或治愈。

自2005年以來，頭孢硫脒ADR/E呈增長趨勢，嚴(yán)重報告主要涉及皮膚及附件損害、全身性損害等；不良反映表現(xiàn)包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹、惡心、嘔吐、過敏性反應(yīng)、寒戰(zhàn)、胸悶、肝腎功能損害等。統(tǒng)計分析顯示，頭孢硫脒使用中存在安全風(fēng)險及兒童用藥不良反應(yīng)等，因此在臨床使用中應(yīng)充分重視合理科學(xué)用藥，加強監(jiān)測，注重警戒，隨時修訂完善說明書，確保用藥安全有效。