文/Ingrid Hayenga&宋瑩瑩&拜晶晶

2018年1月1日起，元素雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)變更對(duì)化藥的檢測(cè)尤為重要 // 藥品中的金屬污染（元素雜質(zhì)）來(lái)源多樣，既可能是在合成過(guò)程中添加，也可能以污染物形式存在（例如通過(guò)與加工設(shè)備的相互作用或存在于藥品的組分中），因而可在藥品中檢測(cè)到。由于元素雜質(zhì)具有一定的毒理作用，會(huì)對(duì)患者健康造成危害，因此，藥品中的元素雜質(zhì)水平應(yīng)控制在可接受限度內(nèi)。

自2017年7月份中國(guó)加入ICH成員國(guó)后，我國(guó)的制藥行業(yè)也開(kāi)始參照ICH的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)加入ICH，更好地加強(qiáng)國(guó)際交流和合作，助力我國(guó)的藥品審評(píng)審批制度改革，更好地推動(dòng)藥物研發(fā)創(chuàng)新。這也是基于近年來(lái)國(guó)家食藥總局積極參與ICH活動(dòng)和相關(guān)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的制修訂，已轉(zhuǎn)化和借鑒了ICH二十余部技術(shù)指南應(yīng)用于我國(guó)的藥品技術(shù)審評(píng)。

ICH Q3D指南的更新

2009年，人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）提出制定一項(xiàng)新的全球協(xié)調(diào)指南，以限制藥品和原料中金屬雜質(zhì)的含量。該方案可在全球范圍內(nèi)為元素雜質(zhì)規(guī)格限值提供合理的監(jiān)管指導(dǎo)，有望對(duì)國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的工作產(chǎn)生影響，確保結(jié)果的透明性和比較性。

在Step 4 版《元素雜質(zhì)指南》中，ICH將元素雜質(zhì)分為四類，以推動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程中的決策制定：

1類：該類雜質(zhì)對(duì)人類毒性明顯，在藥物生產(chǎn)過(guò)程中一般限制或禁止使用；它們通常存在于常用材料中（例如賦形劑）。以下這四種元素，要求根據(jù)所有可能的元素雜質(zhì)來(lái)源和給藥途徑進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。元素包括：砷、鎘、汞、鉛。

2類：該類對(duì)人體有毒雜質(zhì)的毒性大小取決于藥物制劑給藥途徑?；谒鼈?cè)谒幤分谐霈F(xiàn)的相對(duì)可能性，其被進(jìn)一步分為2A和2B。

■2A類元素在藥品中出現(xiàn)的概率相對(duì)較高，因此需要對(duì)所有可能的元素雜質(zhì)來(lái)源和給藥途徑進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（如表所示）。2A類元素包括：鈷、鎳和釩。

■2B類元素因?yàn)闈舛容^低，且與其他物質(zhì)分離的可能性較低，因此在藥品中出現(xiàn)的概率相對(duì)較低。除非在制造原料藥、賦形劑或藥品的其他組分時(shí)有意加入，否則無(wú)需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。2B類元素包括：銀、金、銥、鋨、鈀、鉑、銠、釕、硒和鉈。

3類：通過(guò)口服給藥時(shí)，該類元素雜質(zhì)毒性相對(duì)較低，但如果通過(guò)吸入或注射途徑給藥，則需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。元素包括：鋇、鉻、銅、鋰、鉬、銻和錫。

其他元素：由于其毒性低，或區(qū)域法規(guī)不同，部分元素的元素雜質(zhì)允許日接觸量（PDE）標(biāo)準(zhǔn)尚未建立。如果藥物產(chǎn)品中含有該類元素雜質(zhì)，則須通過(guò)其他指南，或區(qū)域性法規(guī)進(jìn)行處理。這些元素包括：鋁、硼、鈣、鐵、鉀、鎂、錳、鈉、鎢和鋅。

USP和EP評(píng)估

截至2010年，USP和EP有關(guān)藥物重金屬污染的數(shù)據(jù)，均是通過(guò)基于樣品中金屬硫化物沉淀的比色分析方法，并將其與鉛標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比較（USP＜231＞和歐洲藥典2.4.8）而獲得的。

表1 24種元素的每日允許暴露量（PED)

表2 列出了需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的元素

根據(jù)2010年人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）發(fā)布 的《元素雜質(zhì)指南》（Q3D），USP制定了三章全新的通論，其內(nèi)容涵蓋雜質(zhì)限度、藥物產(chǎn)品和原料分析方法以及膳食補(bǔ)充劑中的元素污染物。

■ 章 節(jié) USP＜232＞，Ph.Eur.5.20：藥品中的元素雜質(zhì)—限度

■章節(jié)USP＜233＞：藥品中的元素雜質(zhì)—分析方法

■ 章節(jié)USP＜2232＞：膳食補(bǔ)充劑中的元素污染物

2015年1月，USP決 定 于2018年1月1日實(shí)施通論＜232＞、＜233＞ 和 ＜2232＞。該通論的實(shí)施應(yīng)與其他制藥和醫(yī)療機(jī)構(gòu)制定的限度和時(shí)間表保持一致，例如2014年12月16日發(fā)布的ICH Q3D Step 4《元素雜質(zhì)指南》。

歐洲藥典于2014年7月公布了關(guān)于元素雜質(zhì)和ICH Q3D實(shí)施的計(jì)劃。大約一年后的2015年4月，發(fā)布了其關(guān)于元素雜質(zhì)以及修訂通用和個(gè)別文本時(shí)間表所做的決策。并于同年8月， 對(duì)ICH Q3D范圍以外的產(chǎn)品進(jìn)行了說(shuō)明。指南合規(guī)性要求將于2016年6月開(kāi)始執(zhí)行，針對(duì)獲得新上市許可的產(chǎn)品，或包含新活性物質(zhì)或經(jīng)批準(zhǔn)物質(zhì)的產(chǎn)品。已上市產(chǎn)品（包括已批準(zhǔn)產(chǎn)品的新互認(rèn)申報(bào)）應(yīng)符合2017年12月的指南要求。依照ICH原則，實(shí)施通用檢測(cè)5.20和通用方法2.4.20，以替代有關(guān)金屬催化劑和金屬試劑殘留量限度規(guī)定的EMA指南。該內(nèi)容發(fā)表于歐洲藥典9.3增補(bǔ)版中（實(shí)施日期為2018年1月1日），并只對(duì)天然來(lái)源的物質(zhì)進(jìn)行元素雜質(zhì)檢測(cè)。由于這些物質(zhì)中所含元素雜質(zhì)的特有性質(zhì)，因此一直被視為制藥產(chǎn)品中元素污染的主要潛在來(lái)源之一。此外，歐洲藥典委員會(huì)還特別建議針對(duì)各論中未確立PDE標(biāo)準(zhǔn)的元素，即ICH Q3D指南中定義為“其他元素”的元素進(jìn)行各種檢測(cè)。

分析方法

ICH Q3D新的分析方法中未包含任何關(guān)于儀器方法的建議， 但根據(jù)產(chǎn)品或組分中元素雜質(zhì)的預(yù)期濃度，USP＜233＞中提 出了以下分析方法：

■百萬(wàn)分之一（ppm）濃度ICP-OES或原子吸收

■十億分之一（ppb）濃度ICP-MS測(cè)定

ICH Q3D規(guī)定的元素雜質(zhì)限值

ICH Q3D規(guī)定了24種元素的毒性限值，并將其指定為四種主要給藥途徑的最大PDE（mg/天）。表1列出了以μg/天為單位的PDE值—僅適用于攝入量≤10g/天的藥品。表2列出了需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的元素。

根據(jù)新編訂的USP＜232＞和歐洲藥典9.3增補(bǔ)版章節(jié)的要 求，我們可提供三種TraceCERT?元素混合液，其元素比例均符合ICH Q3D指南所規(guī)定的口服給藥濃度；其中混合液I涵蓋1、2A和部分2B類元素；混合液II涵蓋其余2B類元素；混合液III涵蓋所有3類元素。