陳金蘭 姚萬(wàn)龍

（1廣州市醫(yī)藥職業(yè)學(xué)校 廣東 廣州 510430）（2汕頭經(jīng)濟(jì)特區(qū)鮀濱制藥廠 廣東 汕頭 515041）

蘭索拉唑是第二代質(zhì)子泵抑制劑，能有效快速治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食道炎和卓-艾綜合征等[1]。蘭索拉唑在國(guó)內(nèi)的常用劑型主要為腸溶片，若腸溶衣破損導(dǎo)致腸溶作用降低，藥物在胃液中遇酸降解[2]。鑒于一致性評(píng)價(jià)研究，蘭索拉唑腸溶片與腸溶膠囊存在劑型上的差異，且參比制劑的選擇，對(duì)于后續(xù)的研究開(kāi)展將存在難點(diǎn)。本研究將參照日本武田制藥的蘭索拉唑腸溶膠囊原研處方，制備蘭索拉唑腸溶微丸膠囊，并通過(guò)體外溶出曲線對(duì)自制品進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

1.儀器和試藥

ZRS-8GD型智能溶出試驗(yàn)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；1260型高效液相色譜儀(Aglient公司)；DJ-150型低溫?cái)D出造粒機(jī)（深圳信宜特科技有限公司）；GY-500型高速離心流化滾圓機(jī)（深圳信宜特科技有限公司）等。

蘭索拉唑原料藥（桂林華信制藥有限公司）；蘭索拉唑工作對(duì)照品（汕頭經(jīng)濟(jì)特區(qū)鮀濱制藥廠）；蘭索拉唑腸溶膠囊（日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社）；各藥用輔料均符合2015版中國(guó)藥典的要求，其他試劑均為分析純。

2.方法與結(jié)果

2.1 處方設(shè)計(jì)

蘭索拉唑原料藥對(duì)濕、熱、光不穩(wěn)定，特別是酸性環(huán)境下降解更快[3]，易由白色變成紅棕色，且水溶性差[4]。蘭索拉唑素丸處方設(shè)計(jì)應(yīng)加入水溶性輔料、崩解劑和堿性保護(hù)劑。以擠出滾圓制粒替代丸芯上藥，降低素丸的制備成本。在常規(guī)的素丸和包衣處方考察中發(fā)現(xiàn)，改變處方中的輔料種類及其用量，不能根本改變自制蘭索拉唑腸溶膠囊與原研藥在體外溶出的一致性。因此，對(duì)蘭索拉唑原料進(jìn)行氣流粉碎，試驗(yàn)結(jié)果D90的粒徑控制在3um～7um能達(dá)到良好的溶出效果。

微晶纖維素用量不同，制備的素丸丸芯形狀也不同，有長(zhǎng)條狀、紡錘狀、啞鈴狀、圓球狀，以規(guī)則的圓球狀為佳，在包衣過(guò)程有利于包衣衣膜均勻的延展，也能達(dá)到成品腸溶膠囊的耐酸要求。微晶纖維素用量過(guò)少，素丸相互黏連，有大團(tuán)塊且黏鍋壁現(xiàn)象；微晶纖維素用量過(guò)大，素丸大部分為長(zhǎng)條形且細(xì)粉量較多。

2.2 制備素丸

2.2.1 制備軟材 參考原研處方和預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，蘭索拉唑172.5g（氣流粉碎至粒徑D90為3um～7um），微晶纖維素20.2g，無(wú)水乳糖70.2g，甘露醇591g，L-HPC 100g，混合均勻。PVP-K30 15.2g，HPC 12.6g溶于222.1g水為粘合劑液；磷酸氫二鈉15g，SDS 3.5g，溶于31.5g為堿液。將堿液加入粘合劑液中配成混合液然后噴入，混合攪拌剪切，視軟材干濕情況補(bǔ)加適量水制備合適的軟材。

2.2.2 擠出滾圓 軟材置于低溫?cái)D出造粒機(jī)中，以30rpm的擠出速度出料，分批次加入高速離心流化滾圓機(jī)中，以800rpm的風(fēng)機(jī)速度，390rpm的滾圓轉(zhuǎn)速制得本品濕素丸。50℃干燥，水分含量不高于2.0%，分別過(guò)16目和24目篩，制得660g本品素丸。

2.3 包隔離衣

蘭索拉唑呈堿性，在酸性環(huán)境中降解較快，后續(xù)的腸溶衣材料為酸性，為避免腸溶衣對(duì)主藥的影響，須包一層隔離衣。將600g素丸以5%的HPMC-E5水溶液進(jìn)行噴霧包衣，進(jìn)風(fēng)溫度50℃，滾圓轉(zhuǎn)速100rpm，進(jìn)風(fēng)速度600rpm，排風(fēng)機(jī)轉(zhuǎn)速900rpm，物料溫度控制在38℃～42℃，霧化壓力0.15Mpa，噴液速度3.0rpm，干燥，包衣增重6.89%。

2.4 包腸溶衣

以尤特奇甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散體（簡(jiǎn)稱L30D-55）為包衣主材料，PEG 400為增塑劑，滑石粉為抗粘劑，制得腸溶衣包衣液，將隔離衣丸進(jìn)行霧化包衣，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，物料溫度控制在28℃～32℃，干燥，包衣增重19.85%。

2.5 膠囊灌裝

采用1號(hào)膠囊進(jìn)行灌裝，由于蘭索拉唑腸溶衣丸有靜電，選用硬脂酸鎂為抗靜電劑，考察其0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%的加入量，優(yōu)選為加入0.3%腸溶衣丸量的硬脂酸鎂，膠囊灌裝即得規(guī)格30mg/粒的蘭索拉唑腸溶膠囊。依法制備3批樣品，批號(hào)分別為170901、170904、170908，工藝順應(yīng)性良好。

3.質(zhì)量評(píng)價(jià)

參照USP 39蘭索拉唑腸溶膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、蘭索拉唑腸溶膠囊新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-221)-2004Z，以及《中國(guó)藥典》2015版二部和四部，可選用UV法或HPLC法測(cè)定。

3.1 含量測(cè)定

采用高效液相色譜法，用C18為填充劑（YMC-Triart C18,4.6mm×150mm，5um），以甲醇-水-三乙胺-磷酸（600∶400∶5∶1.5，pH為7.3）為流動(dòng)相，流速為1ml?min-1，檢測(cè)波長(zhǎng)為284nm，柱溫為25℃，進(jìn)樣量為10ul。理論塔板數(shù)按蘭索拉唑峰計(jì)算不低于4500。分別取對(duì)照品溶液和供試品溶液，采用外標(biāo)法測(cè)定[5]，測(cè)得的3批樣品的蘭索拉唑含量分別為99.37%、100.89%、99.57%。

3.2 體外溶出實(shí)驗(yàn)

根據(jù)《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》及日本橙皮書(shū)要求，需對(duì)化藥仿制藥進(jìn)行體外溶出實(shí)驗(yàn)[6]，并與原研參比制劑進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。蘭索拉唑腸溶膠囊評(píng)價(jià)內(nèi)容為耐酸后pH6.8和pH6.0兩個(gè)介質(zhì)中的溶出度。本實(shí)驗(yàn)測(cè)定參考USP 39改為UV法的溶出度測(cè)定，其他樣品的配制、取樣等步驟同《中國(guó)藥典》。

3.2.1 酸中溶出量 取本品按照2015版《中國(guó)藥典》（通則0931第二法方法1）的0.1mol?L-1鹽酸溶液的酸中溶出量法（耐酸120min）操作，取各溶液照UV法，在284nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，計(jì)算每粒膠囊在酸中釋放量。3批自制品平均溶出度分別為97.37%、99.23%、97.49%。

3.2.2 體外釋放度的測(cè)定 pH6.8介質(zhì)中溶出度的測(cè)定：取本品按照溶出度與釋放度測(cè)定法，在鹽酸溶液中耐酸120min，取出立即在溶出杯中加入預(yù)熱至37℃的pH6.8介質(zhì)900ml，轉(zhuǎn)速不變，經(jīng)5、10、15、20、30、45和60min時(shí)取溶液并濾膜濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液5ml，精密加入0.25mol?L-1NaOH溶液1ml，搖勻，以UV法測(cè)定，計(jì)算每粒在各點(diǎn)溶出度，見(jiàn)表1和圖1。

pH6.0介質(zhì)中溶出度的測(cè)定：方法同pH6.8介質(zhì)，取本品在鹽酸溶液中耐酸120min，轉(zhuǎn)入pH6.0介質(zhì)，經(jīng)5、10、15、20、30、45、60和90min時(shí)取溶液，以UV法測(cè)定，計(jì)算每粒在各點(diǎn)溶出度，見(jiàn)表2和圖2。

表1 原研蘭索拉唑腸溶膠囊及自制樣品耐酸2h在pH6.8介質(zhì)中的溶出度（%）

圖1 原研蘭索拉唑腸溶膠囊及自制樣品耐酸2h在pH6.8介質(zhì)中的溶出度（%）

表2 原研蘭索拉唑腸溶膠囊及自制樣品耐酸2h在pH6.0介質(zhì)中的溶出度（%）

圖2 原研蘭索拉唑腸溶膠囊及自制樣品耐酸2h在pH6.0介質(zhì)中的溶出度（%）

自制品與原研膠囊以溶出曲線相似性F2因子作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，其F2大于50，才能初步判定其體外溶出與原研是一致的。試驗(yàn)結(jié)果表明，自制品在兩介質(zhì)中的F2值均大于50，符合要求。

3.4 穩(wěn)定性考察

將蘭索拉唑腸溶膠囊按市售包裝，經(jīng)6個(gè)月的加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，其性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度等各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化，都在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的范圍內(nèi)。

4。討論

4.1 由于蘭索拉唑水溶性差，對(duì)于在介質(zhì)中溶出有影響，試驗(yàn)表明原料經(jīng)氣流超微粉碎后D90粒徑的范圍為3um~7um為最優(yōu)，極大改善了自制品與原研參比制劑在各溶出介質(zhì)中的相似度。市售的蘭索拉唑腸溶膠囊的素丸丸芯大部分采用的丸芯上藥法制備，本工藝采用擠出滾圓制粒法制備，降低成本。通過(guò)對(duì)微晶纖維素及粘合劑的用量調(diào)整，所制備出的素丸丸芯圓整度高，流動(dòng)性好。

4.2 根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局要求化藥仿制藥口服固體制劑開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)研究，本工藝制備的蘭索拉唑腸溶膠囊與原研參比制劑在體外溶出度相似。參照《中國(guó)藥典》及USP，開(kāi)發(fā)出具有區(qū)分力的溶出方法，本試驗(yàn)以溶出曲線相似性F2因子作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，數(shù)據(jù)結(jié)果F2值大于50，初步判定體外溶出度的相似度符合要求。

4.3 本試驗(yàn)為小試階段，所得結(jié)果并不能完全的評(píng)價(jià)本工藝制備出的蘭索拉唑腸溶膠囊與原研的相似，因?yàn)轶w外過(guò)度到體內(nèi)，差別可能就會(huì)被放大。后續(xù)需要對(duì)此處方工藝中試、生產(chǎn)放大及結(jié)合體內(nèi)BE試驗(yàn)做全面的評(píng)價(jià)，以期與原研參比制劑相比，達(dá)到化藥仿制藥一致性評(píng)價(jià)要求。

[1]劉宇宏，王世鑫.近年來(lái)質(zhì)子泵抑制劑的研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志，2004，1(5):422-424.

[2]莊意冰，黃文麗，彭玲，等.蘭索拉唑腸溶片的研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，1999，34(3):169-171.

[3]楊亞軍，張志華，張亦弘，等.蘭索拉唑腸溶片的制備及穩(wěn)定性考察[J].中國(guó)藥劑學(xué)雜志，2009，7(1):6-10.

[4]毛利娟，王永祿，李學(xué)明，等.共研磨法提高蘭索拉唑的溶出度[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2011，42(8):595-599.

[5]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(二部)2015版[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015:234-235.

[6]國(guó)家藥典委員會(huì).國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn).新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)(第56冊(cè))[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:126-127.