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        頭孢克肟脂質體的制備工藝研究

        2018-08-08 06:21:14陳淑云邱禮臻龐國棉李曉玲朱岳鑫
        醫(yī)藥前沿 2018年21期
        關鍵詞:克肟卵磷脂藥量

        陳淑云 邱禮臻 龐國棉 李曉玲 朱岳鑫

        (1廣東省中醫(yī)院廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院大學城藥劑科 廣東 廣州 510006)(2廣東藥科大學藥學院 廣東 廣州 510006)

        頭孢克肟(cefixime)是由日本藤澤藥品工業(yè)株式會社于上世紀80年代初合成開發(fā)的β-內酰胺類第三代頭孢類廣譜抗生素[1-3],其對淋球菌、鏈球菌、大腸桿菌、變形桿菌等多種菌屬均有較強的殺菌能力,臨床上廣泛應用于敏感菌引起的多種疾病。目前,頭孢克肟的劑型主要有膠囊劑、散劑、顆粒劑、片劑等形式,而頭孢克肟易受外界環(huán)境(光、水、熱等)影響,使其功能官能團發(fā)生降解,從而減小其抗菌活性和增加過敏風險,為能使頭孢克肟藥物劑型能減毒增效,擴大其臨床應用范圍,本文將對頭孢克肟制成脂質體[4-6],提高其穩(wěn)定性和生物利用度,以期開發(fā)出一種適用于臨床的新劑型。

        1.試驗和設備

        1.1 實驗試劑

        頭孢克肟原料藥(湖北康寶泰精細化工有限公司提供);頭孢克肟對照品(中國藥品生物制品鑒定所);葡聚糖凝膠G-50(上海伯奧生物科技有限公司);卵磷脂(國藥集團化學試劑有限公司);膽固醇(國藥集團化學試劑有限公司);膽酸鈉(國藥集團化學試劑有限公司);其余試劑均為分析純,水為雙蒸水。

        1.2 儀器設備

        實驗中主要的設備高效液相色譜儀HPLC(1260型,美國Agilent公司);精密電子天平(JJ224BC型,江蘇雙杰測試儀器廠);真空干燥箱(ZK-82A型,上海實驗儀器總廠);電熱恒溫水浴鍋(HH-8A型,北京科偉儀器公司);PH 計(PHS-3C型,上海儀電科學儀器公司)。WH-2微型漩渦混合儀(上海滬西分析儀器廠);超聲破碎乳化儀;SHZ-Ⅲ型循環(huán)水真空泵(上海亞榮生化儀器廠);HP-01抽濾儀;恒溫磁力攪拌器(TH2-82A上海);PH值測定儀(PB-10);600三用水箱。

        2.實驗方法與結果

        2.1 頭孢克肟含量測定

        2.1.1 色譜條件 在全波長下對頭孢克肟溶液進行掃描,其在254nm條件下具有最高吸收峰,HPLC所用色譜柱為Kromsail-C18柱(250*4.6mm,5um),流動相選用乙腈-0.2%磷酸二氫鈉溶液(20∶80)(稀磷酸調節(jié)至4.0),柱溫為35℃,進樣量為20μL,流速為1.0mL/min。

        2.1.2 標準曲線繪制 準確稱取頭孢克肟對照品10.00mg于20ml容量瓶,用20%乙腈定容至刻度線,搖勻即得濃度為0.5mg/ml的對照品溶液。分別量取對照品溶液母液1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml、6.0ml、7.0ml置于10ml容量瓶中,并用20%乙腈稀釋至刻度線,搖勻備用。按照‘2.1.1’項下色譜條件進樣,記錄頭孢克肟濃度(X)相應的峰面積(Y),確定標準曲線:Y=2580.6X+202.14(R2=1.0000),頭孢克肟在濃度為50-350mg/L之間線性關系良好。

        2.2 頭孢克肟脂質體制備工藝

        2.2.1 頭孢克肟微囊評價指標 頭孢克肟脂質體評價指標采用脂質體包封率(EE%)和載藥量(LD%)進行綜合評價。包封率測定方法采用葡聚糖凝膠層析法分離游離藥物和脂質體,通過預實驗確定收集含藥脂質體洗脫液部位,精密量取4ml于10ml容量瓶中,用乙醇破乳后用20%乙腈定容,搖勻,按“2.1.1項下”進樣測定峰面積,按“2.1.2項下”計算相應濃度C1:(ug/mL)。另取制備好的頭孢克肟脂質體5.0ml直接用20%乙腈定容至200ml,精密量取4ml于10ml容量中,用乙醇溶液破乳后定容。搖勻,同樣測定峰面積A,并計算藥物濃度C2:(ug/mL)。包封率EE%=C1/C2:×100%。載藥量取樣本適量,按上述方法測藥物濃度,載藥量DL%=WD/WP×100%,其中WD為脂質體包裹的藥物量,WP為載體用量。

        2.2.2 頭孢克肟脂質體制備工藝 定量稱取膽固醇、卵磷脂、頭孢克肟于圓底燒瓶中,加入l0.0ml氯仿-甲醇(1:1)復合溶劑于混合儀上充分溶解后,于35℃恒溫水浴中旋轉減壓蒸發(fā)除去有機溶劑,形成類脂薄膜,繼續(xù)用氮氣吹干殘余溶劑。再加入含有定量膽酸鈉的水和介質溶液l0.0ml至燒瓶中,旋轉繼續(xù)洗膜l小時,使得脂質膜充分溶脹水化,得到脂質體混懸液。將混懸液分別置于冰水浴中探針式間斷超聲一段時間后,室溫靜置后用0.2um微孔濾膜濾過除去雜質即得頭孢克肟脂質體。

        2.2.3 優(yōu)選頭孢克肟脂質體制備工藝 根據預實驗結果,確定影響頭孢克肟脂質體制備的主要因素為藥物:卵磷脂比、膽固醇:卵磷脂、膽酸鈉:卵磷脂、水和介質pH值,針對4個主要因素選取主要水平,并以綜合評分評價頭孢克肟脂質體質量(綜合評分=包封率×50%+載藥量×50%)進行評價,采用L9(34)正交實驗進行工藝優(yōu)選。結果如下:

        表1 正交試驗主要因素與水平表

        表2 頭孢克肟脂質體制備正交試驗結果

        表3 頭孢克肟脂質體綜合評分方差分析表

        由表2結果直觀分析可得,以頭孢克肟脂質體包封率和載藥量綜合評分為考察指標,三個因素影響程度依次為C>B>A>D,且A3>A2>A1,B1> B2>B3,C1>C2> C3,D3>D1>D2可得出最佳工藝條件為A3B1C1D3。

        由表3方差分析可得:以頭孢克肟脂質體包封率和載藥量綜合評分為考察指標時,因素B和C對試驗結果有顯著性影響,因素A和D對實驗結果均無顯著性影響,因此最佳制備工藝為A3 B1C1D3,即藥物:卵磷脂比為1:45、膽固醇:卵磷脂為1∶4、膽酸鈉:卵磷脂為1∶1、水和介質pH值為7.5。

        2.2.4 驗證最優(yōu)條件 采用正交試驗結果最佳工藝制備6份頭孢克肟脂質體進行驗證試驗,結果得到頭孢克肟脂質體包封率、載藥量和綜合評分,見表4。驗證試驗中制備的頭孢克肟脂質體包封率平均值為89.63%,其載藥量為1.93%,綜合評分為45.78%。

        表4 頭孢克肟脂質體工藝驗證

        3.討論

        通過正交試驗[7-9]對頭孢克肟脂質體工藝進行篩選,其綜合評分為45.78%,而脂質體包封率平均值為89.63%,其載藥量為1.93%,得到較為可靠的質量。包封率是脂質體質量控制的重要指標,反應藥物被載體包封的程度及藥物和載體的濃度,由于脂質體比藥物粒子在體積上差異較大,故考慮用葡聚糖如Sephadex G-50柱層析作為區(qū)分和富集方法。經皮給藥是藥物通過皮膚吸收的一種給藥方法,藥物應用于皮膚上后,通過皮膚擴散,由毛細血管吸收進入體循環(huán)的過程稱經皮吸收或透皮吸收。脂質體具有雙重特性一親水性和疏水性,因此可改善藥物對皮膚的通透性,并可促進表皮及真皮組織的吸收,增加藥物對角質層的穿透性。將頭孢克肟制成脂質體,經皮給藥可避免肝臟首過效應,且藥物吸收不經胃腸道,同時能長時間持續(xù)擴散進入血液循環(huán),減少用藥次數,改善患者用藥順應性,提高治療效果,是一種理想的劑型選擇。本文制備的頭孢克肟脂質體質量可靠,擴展了臨床應用劑型,具有良好的前景。

        [1]張明發(fā),季珉.國內對頭孢克肟的臨床研究與評價[J].抗感染藥學,2010,7(1):1-9.

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