范婷婷，石立鵬，杜旭勤，程 萍，李新華，左 儀

(1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2. 重慶市墊江縣中醫(yī)院，重慶 408300)

糖尿病足是糖尿病患者晚期嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是在長期高血糖的內(nèi)環(huán)境下，以下肢血管、神經(jīng)及感染病變?yōu)椴±砘A(chǔ)，下肢皮膚、骨或關(guān)節(jié)等組織感染、破潰和壞疽為主要臨床表現(xiàn)的代謝性疾病，發(fā)展到終末期往往以截肢結(jié)束。根據(jù)國外數(shù)據(jù)顯示，15%～20%的糖尿病患者發(fā)生足潰瘍，1%的患者被截肢[1]。全球下肢截肢研究組的結(jié)果顯示，截肢患者中25%～90%截肢原因與糖尿病相關(guān)，糖尿病足患者病變后期截肢的總?cè)藬?shù)是非糖尿病患者的15倍[2-3]。糖尿病足治愈率低、治療周期長、醫(yī)療費(fèi)用高、預(yù)后差，給社會(huì)和患者家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。當(dāng)前研究認(rèn)為，糖尿病足潰瘍創(chuàng)面難愈合機(jī)制與細(xì)胞因子、血管因子等有關(guān)，其中生長因子及其受體相對(duì)或絕對(duì)缺乏就是一個(gè)重要因素[4]。本研究觀察了三黃四物散外敷治療0級(jí)糖尿病足患者的療效及對(duì)血清生長因子的影響，旨在為早期防治糖尿病足、延緩發(fā)病進(jìn)程、降低截肢率及病死率提供更有效方法，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病足診斷參照2013年版《糖尿病足診治指南》[5]：①有明確的糖尿病病史或已確診糖尿病；②有下肢麻木、乏力、沉重感，伴有間歇性跛行、下肢靜息痛等癥狀；③超聲彩色多普勒檢查提示肢端血管狹窄，血流量減少；④肌電圖檢查顯示周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，或肌電圖體感誘發(fā)電位有異常變化。糖尿病足分級(jí)診斷參照Wagner分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]：0級(jí)，存在危險(xiǎn)要素可誘發(fā)足潰瘍，臨床上目前無潰瘍；1級(jí)，表淺潰瘍，臨床無感染；2級(jí)，深部組織形成潰瘍，臨床上常合并軟組織炎，無局部膿腫或誘發(fā)骨感染；3級(jí)，深部組織潰瘍，有局部膿腫或病變累及骨組織，引起骨感染等；4級(jí)，肢端局限性壞疽；5級(jí)，全足壞疽。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照2011年版《糖尿病中醫(yī)防治指南糖尿病足》[7]制定的熱毒傷陰、瘀阻脈絡(luò)證診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥為足局部紅腫熱痛，口渴喜冷飲；次癥為神疲乏力，煩躁易怒，趺陽脈可觸及或減弱；舌象：舌質(zhì)暗紅，舌苔薄黃或灰黑；脈象：脈弦數(shù)或洪數(shù)。在證候診斷時(shí)，具備上述主癥1項(xiàng)、次癥2項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷。癥候記分標(biāo)準(zhǔn)按主癥無、輕度、中度、重度分別記0，2，4，6分，次癥無、輕度、中度、重度分別記0，1，2，3分。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)糖尿病足及其0級(jí)分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)辨病為脫疽、消渴、血痹，辨證為熱毒傷陰、瘀阻脈絡(luò)證；③未采取中藥外用療法，若已使用則在停用2周后進(jìn)入觀察治療；④簽署知情同意書，自愿參加本項(xiàng)研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②除外由其他原因引起的下肢血管病變者；③近期內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥以及合并感染者；④處于妊娠、哺乳期及有妊娠意向或妊娠試驗(yàn)陽性(測尿HCG)者；⑤合并嚴(yán)重的心、腦、肺或肝腎功能不全者；⑥糖尿病下肢潰瘍或壞疽者。

1.4 一般資料 選擇2016年5月—2017年5月重慶市墊江縣中醫(yī)院內(nèi)分泌科收治且符合上述標(biāo)準(zhǔn)的0級(jí)糖尿病足住院患者80例，采用Doll’s臨床病例隨機(jī)表法分為2組：治療組40例，男26例，女14例；年齡40～70(55.30±10.28)歲；糖尿病病程4～18(12.31±4.51)年；空腹血糖(6.64±2.29)mmol/L；糖化血紅蛋白(6.17±1.22)%。對(duì)照組40例，男21例，女19例；年齡42～68(53.12±11.40)歲；糖尿病病程5～20(13.10±3.80)年；空腹血糖(6.59±2.15)mmol/L；糖化血紅蛋白(6.43±0.91)%。2組患者性別、年齡、糖尿病病程、空腹血糖、糖化血紅蛋白比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.5 治療方法 2組患者均予以糖尿病基礎(chǔ)治療：糖尿病健康宣教、飲食控制、適量運(yùn)動(dòng)，并根據(jù)患者血糖波動(dòng)情況選擇口服降糖藥或肌注胰島素，控制空腹血糖<7.0mmol/L、餐后2h血糖<11.0mmol/L，并選擇適當(dāng)藥物將血壓、血脂控制在正常范圍。對(duì)照組在糖尿病基礎(chǔ)治療上予口服甲鈷胺片[衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143107]0.5 mg/次，3次/d。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用三黃四物散(本院內(nèi)分泌科制劑)外敷，藥物組成：黃連40 g、黃柏40 g、黃芩40 g、生地黃30 g、赤芍30 g、當(dāng)歸30 g、川芎30 g、玄參30 g、牡丹皮30 g、地骨皮30 g、雞血藤30 g、川牛膝30 g、土鱉蟲20 g、全蝎20 g，上述藥物共為細(xì)末，加醋調(diào)勻，不需加熱，從雙下肢髕骨下緣至足趾均勻涂抹，涂抹厚度2～3 mm，外敷前注意患者皮膚有無破損，如有破損禁止涂抹，外敷過程注意觀察患者反應(yīng)，敷完后用清水沖洗，每次20 min，每日3次。2組均連續(xù)治療4周后進(jìn)行療效評(píng)估。

1.6 觀察指標(biāo) ①觀察2組治療后臨床癥狀(靜息痛、下肢感覺異常、間歇性跛行)療效、中醫(yī)證候療效。參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]制定評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本未見，中醫(yī)證候積分較治療前減少90%以上；顯效：臨床癥狀、體征較治療前顯著減輕，中醫(yī)證候積分較治療前減少>70%～90%；有效：臨床癥狀、體征較治療前均有好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分較治療前減少>30%～70%；無效：臨床癥狀、體征較治療前均無明顯改善，甚或加重，中醫(yī)證候積分較治療前減少小于30%。②觀察2組治療前后腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、腓淺神經(jīng)、脛后神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化。③檢測2組治療前及治療7 d、14 d、21 d、28 d血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)水平。④觀察2組血尿便常規(guī)、肝腎功能變化情況以及局部皮膚變態(tài)反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s)表示，比較采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料則采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.2 2組中醫(yī)證候療效比較 治療組中醫(yī)證候總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組中醫(yī)證候療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3 2組治療前后下肢感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較治療前2組腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、腓淺神經(jīng)、脛后神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、腓淺神經(jīng)、脛后神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均明顯增快(P均<0.05)，且治療組均明顯快于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后下肢感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較±s，m/s)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.4 2組治療前后血清生長因子水平比較 治療前2組血清VEGF、EGF水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后各個(gè)監(jiān)測點(diǎn)2組血清VEGF、EGF水平均呈上升趨勢，組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；治療7，14，21，28 d時(shí)，治療組血清VEGF水平均顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)；治療7 d時(shí)，2組血清EGF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療14，21，28 d時(shí)，治療組血清EGF水平均顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清VEGF、EGF水平比較±s，pg/mL)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.5 2組安全性比較 治療4周后，2組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能均未見明顯異常，也未出現(xiàn)皮膚變態(tài)反應(yīng)。

3 討 論

糖尿病足是由血管病變引起下肢缺氧、缺血，組織壞死，加上神經(jīng)病變致局部感覺障礙，易于發(fā)生損傷且合并感染。糖尿病足一旦發(fā)病，發(fā)展迅速，病情危重，臨床治療較為棘手。研究表明全球每30秒就有1例因糖尿病足而截肢患者[9]，高致殘率、高病死率嚴(yán)重危害患者的身心健康。糖尿病足復(fù)雜性、難治性的影響因素主要有應(yīng)激反應(yīng)、代謝障礙、生長因子缺乏等[10]。糖尿病足后期形成潰瘍，潰瘍創(chuàng)面的愈合需大量細(xì)胞因子參與，其中生長因子VEGF和EGF在創(chuàng)面愈合中作用顯著。VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的對(duì)應(yīng)受體結(jié)合，促進(jìn)血管新生；EGF主要生物學(xué)效應(yīng)為促進(jìn)細(xì)胞增殖及再生皮膚新細(xì)胞[11-12]。有研究表明，在糖尿病足潰瘍早期，VEGF和EGF表達(dá)受到抑制，與正常皮膚比較處于低表達(dá)水平[12]。提高VEGF和EGF的表達(dá)量，可以促使毛細(xì)血管增殖，改善創(chuàng)面的血液循環(huán)，加速上皮細(xì)胞生長，從而加速創(chuàng)面的愈合進(jìn)程[13]。故如何促進(jìn)VEGF和EGF的表達(dá)對(duì)于治療糖尿病足非常關(guān)鍵。

中醫(yī)學(xué)將糖尿病足歸于“脫疽”“血痹”等范疇，消渴日久，陰津虧損，陰損及陽，陰損耗氣，故氣陰、陰陽俱虛，脾氣虛，水濕運(yùn)化失調(diào)，濕邪浸淫，復(fù)感外邪，日久化熱蘊(yùn)毒，腐蝕筋肉；陰損耗氣，氣為血之帥，血為氣之母，氣行則血行，氣虛則無力推動(dòng)血液運(yùn)行，血滯成瘀，陽虛生寒，寒則血瘀，兩者共同致瘀，血瘀不能溫陽筋肉，致筋脈骨肉化腐成膿；血瘀脈絡(luò)，氣、陰、陽俱虛，營衛(wèi)失調(diào)，骨枯髓涸肉腐，發(fā)為“脫疽”?！独頊S駢文》云：“外治之理，即內(nèi)治之理，外治之藥，即內(nèi)治之藥，所異者法耳。醫(yī)理藥性無二，而法則神奇變幻。”外治的辨證用藥與內(nèi)治的辨證用藥是一致的，僅給藥途徑不同而已，故本研究針對(duì)糖尿病足熱毒傷陰、瘀阻脈絡(luò)證患者，采用清熱解毒、活血止痛之藥加醋調(diào)和外敷治療，結(jié)合西醫(yī)治療控制全身癥狀，以消除紅腫。三黃四物散方藥以黃連解毒湯去梔子和四物湯為基礎(chǔ)方，配以玄參、牡丹皮滋陰降火，地骨皮涼血降火，雞血藤、川牛膝補(bǔ)血活血。其中首載于《肘后備急方》的黃連解毒湯是清熱解毒的代表方劑，主治一切實(shí)熱火毒證，黃連、黃芩、黃柏三藥皆為苦寒之品，協(xié)同力挫三焦之火毒，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯具有抗缺血、抗炎作用[14]。四物湯功效為養(yǎng)血活血，其不僅具有抑制血小板聚集、改善血流變及微循環(huán)、抗心肌缺血等作用，還具有抗缺氧、抗氧化、降血脂等多種功效[15]，其中抗氧化作用與該方的溶栓、抗凝等效應(yīng)可能起到相輔相成效果，共同改善“血瘀”癥狀[16]。佐以土鱉蟲、全蝎蟲類藥，取其“善行蠕動(dòng)”之特性，功在走竄，既可消癥化瘀，又能攜諸藥直達(dá)病所，配合活血藥，藥效更佳。

本研究結(jié)果顯示，三黃四物散外敷治療0級(jí)糖尿病足可明顯改善患者靜息痛、下肢感覺異常、間歇性跛行癥狀及相應(yīng)中醫(yī)證候，提高下肢腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)等神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度，提高生長因子VEGF、EGF水平。提示三黃四物散外敷可通過促進(jìn)生長因子表達(dá)而緩解糖尿病足的發(fā)展。而中醫(yī)治療糖尿病足各家辨證不一，臨床中應(yīng)集眾家之言，結(jié)合辨證，內(nèi)外同治，結(jié)合西醫(yī)理論和方法，早期積極干預(yù)，減輕患者痛楚。