屈 苗,孟開順,洪路賢,何碧凝

目前研究認(rèn)為，血清B型尿鈉肽(b-type natriuretic peptide，BNP)濃度不僅可預(yù)測急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的預(yù)后，而且還可作為ACS的危險(xiǎn)分層指標(biāo)[1]。但是血清BNP濃度是否能作為ACS合并糖尿病患者的預(yù)測指標(biāo)，與ACS合并糖尿病心血管事件發(fā)生率和死亡率相關(guān)，尚無研究證實(shí)[2]?；诖?，本課題通過研究ACS合并糖尿病患者血清BNP濃度與心血管事件發(fā)生率和死亡率的相關(guān)性，探討ACS合并糖尿病高水平BNP是否會(huì)增加再發(fā)心肌梗死、再發(fā)心絞痛、心力衰竭、猝死的發(fā)生頻率和全因死亡率，為ACS合并糖尿病患者危險(xiǎn)分層、判斷預(yù)后等方面提供更加有價(jià)值的信息，同時(shí)為今后臨床進(jìn)行早期干預(yù)治療提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性分析2015-01至2017-01我院診治的ACS合并糖尿病患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)ACS 心電圖提示有或無ST段抬高，并在此前24 h內(nèi)出現(xiàn)一次癥狀發(fā)作，肌鈣蛋白 I 升高或無變化。(2)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)≥7.0 mmol/L或2 h的餐后血糖(two hours postprandial blood glucose，2 hPBG)≥11.1 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并陳舊性心肌梗死；癥狀性心力衰竭；肺動(dòng)脈高壓、肺源性心臟病；嚴(yán)重肝、腎功能不全；合并急慢性感染；2周內(nèi)有創(chuàng)傷、手術(shù)、腦血管意外；惡性腫瘤；結(jié)締組織及免疫性疾??；拒絕參與本研究者。符合要求共入選221例，其中男135例，女86例，年齡43～81歲，平均(66.67±10.83)歲。其中不穩(wěn)定型心絞痛78例，穩(wěn)定型心絞痛68例，急性心肌梗死75例。所有患者入院時(shí)常規(guī)行BNP、心臟彩超、冠脈造影檢查，按照NYHA分級標(biāo)準(zhǔn)評定患者心功能情況。根據(jù)BNP水平，將患者分為BNP升高組(≥100 pg/ml)、BNP正常組(<100 pg/ml)。

1.2 方法 (1)左室射血分?jǐn)?shù)測定，采用東芝公司生產(chǎn)SSA-790A彩超多普勒超聲儀在心臟標(biāo)準(zhǔn)長軸切面、短軸切面、心尖二腔心和四腔心切面進(jìn)行掃查，采用辛普森法測量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

(2)空腹?fàn)顟B(tài)采集患者靜脈血，然后離心留取血清(EDTA抗凝)，應(yīng)用美國Biosite公司的BNP-TRIAGE進(jìn)行床旁快速定量檢測血清BNP濃度。(3)應(yīng)用Judkins法行選擇性冠狀動(dòng)脈造影。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察BNP升高患者BNP與LVEF、心功能分級、冠脈病變程度相關(guān)性。于發(fā)病后2、6、12個(gè)月對患者進(jìn)行隨訪，隨訪指標(biāo)為心血管事件發(fā)生率和死亡率。結(jié)果由2名專業(yè)心臟介入醫(yī)師獨(dú)立做出評判(研究對象的其他數(shù)據(jù)設(shè)盲)，若結(jié)果不同，將由第3位醫(yī)師作出評判。冠脈病變嚴(yán)重程度采用改良Gensin評分標(biāo)準(zhǔn)。具體標(biāo)準(zhǔn)：狹窄程度≤25%、 26%～50%、 51%～75%、 76%～90%、 91%～99%、100%對應(yīng)分值為1、2、4、8、16、32 分。如果1支血管多處病變或累及多支血管，分?jǐn)?shù)累加。

2 結(jié) 果

2.1 BNP正常組、BNP升高組患者一般資料的對比 兩組患者性別、吸煙史、高血壓病史、血脂(總膽固醇、低密度脂蛋白)、血糖控制水平、用藥(抗血小板藥物、調(diào)脂藥物、擴(kuò)張冠脈藥物)情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。兩組患者年齡比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 BNP升高組BNP水平與心功能分級、LVEF、冠脈病變程度相關(guān)性 144例BNP升高患者，不同級別(Ⅱ-Ⅳ級)心功能患者BNP 水平、LVEF、冠脈病變程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2)； BNP水平與LVEF呈高度負(fù)相關(guān)，與冠脈病變程度及心功能分級呈顯著正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為-0.876、0.993、0.942(表3)。

表1 BNP升高組與BNP正常組一般資料比較 (n;%)

心功能分級例數(shù)BNP水平(pg/ml)LVEF(%)冠脈病變程度(分)Ⅱ級48223.0±89.160.3±8.327.4±10.8Ⅲ級52423.1±125.5①46.5±7.4①56.5±18.4①Ⅳ級44665.2±157.5①②35.0±4.5①②83.1±29.7①②

注：與心功能Ⅱ級比較，①P<0.05；與心功能Ⅲ級比較，②P<0.05

表3 急性冠脈綜合并糖尿病老年患者BNP水平與LVEF、冠脈病變程度、心功能相關(guān)性 (n=144)

2.3 隨訪 在患者發(fā)病后2、6、12個(gè)月分別進(jìn)行隨訪，兩組患者均無缺失。兩組患者發(fā)病后2、6、12個(gè)月死亡率、再發(fā)心梗率對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與心力衰竭再住院率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組12個(gè)月總死亡率、心力衰竭再住院率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。應(yīng)用Kaplan-Meier分析，對比兩組患者生存率，發(fā)現(xiàn)BNP升高組生存率明顯高于BNP正常組(P=0.019，圖1)。

表4 急性冠脈綜合并糖尿病老年患者兩組發(fā)病后2、6、12個(gè)月隨訪指標(biāo)的變化 (n;%)

圖1 急性冠脈綜合并糖尿病老年患者兩組患者發(fā)病后12個(gè)月生存曲線

3 討 論

急性心肌梗死的診斷可以通過多種血清標(biāo)志物檢測，例如肌鈣蛋白、肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等[5]。然而，缺乏一種能夠?qū)︻A(yù)后做出判斷及對危險(xiǎn)分層評估的指標(biāo)。BNP是由32個(gè)氨基酸組成的多肽激素，主要來源于心室肌細(xì)胞，當(dāng)心室肌張力升高時(shí)，BNP被釋放入血，BNP在心力衰竭的診斷和預(yù)后判斷中發(fā)揮著重要作用，有研究表明,心肌梗死后BNP測量值對判斷做心功能不全、左心室重構(gòu)，死亡危險(xiǎn)方面均優(yōu)于心臟超聲診斷[6,7]，但其在STEMI中的診斷價(jià)值直到最近幾年才確定，文獻(xiàn)[8]研究表明，急性心肌梗死患者癥狀發(fā)生后24 h血清BNP水平達(dá)到高峰，而在癥狀發(fā)生5 d后血清BNP水平又出現(xiàn)一個(gè)峰值，且在心血管不良事件發(fā)病早期，血漿BNP迅速上升，且與心肌缺血的嚴(yán)重程度存在密切相關(guān)。BNP除了具有利鈉、利尿、松弛血管平滑肌、降低心室負(fù)荷作用外，還具有直接松弛心肌抑制中樞和外周交感神經(jīng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用，對血管組織起到抗纖維化、抗增殖和抗冠狀動(dòng)脈痙攣等作用[9-11]。

郭玉萍等[12]納入438例STEMI患者，檢測其突發(fā)心梗6 h后的血清BNP水平，隨訪患者30 d內(nèi)的心力衰竭發(fā)病率和死亡率，結(jié)果顯示BNP大于80 pg/ml的患者其死亡率增加了7倍，且其比肌鈣蛋白Ⅰ和血清C反應(yīng)蛋白更能作為對死亡率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。發(fā)現(xiàn)BNP對死亡率的預(yù)測價(jià)值可與肌鈣蛋白Ⅰ互補(bǔ)，且獨(dú)立于腎功能不全、左室功能不全和年齡[13]。文獻(xiàn)[14]研究比較131例急性心肌梗死患者住院3 d內(nèi)BNP、ANP和NT-pro-BNP的水平，結(jié)果顯示血清BNP、ANP和NT-pro-BNP水平的增高均與升高的死亡率相關(guān)，但只有BNP顯示出對預(yù)后的判斷價(jià)值。因此BNP對預(yù)后及死亡率的預(yù)測價(jià)值使其成為判斷心血管疾病預(yù)后的首選指標(biāo)。

有研究發(fā)現(xiàn)，入院及出院72 h血清NT-pro-BNP的增高與短期(30 d內(nèi))心肌梗死和死亡的發(fā)生相關(guān)。但是該研究并未檢測后期血清BNP水平，探討其與預(yù)后的關(guān)系。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血清較高的NT-pro-BNP水平可以增加ACS患者2年死亡率。然而上述研究并未檢測患者出院后2個(gè)月的血清BNP水平，且出院后血清BNP水平降低是否預(yù)示ACS患者預(yù)后變好并未探討，而且該研究結(jié)局指標(biāo)僅為全因死亡，作者并沒有分析BNP水平是否影響ACS患者心血管事件發(fā)生率甚至是心力衰竭的發(fā)生率。多數(shù)研究已證實(shí)血清BNP濃度可以作為判斷心力衰竭和ACS患者的危險(xiǎn)分層以及預(yù)后的指標(biāo)，然而其是否能作為ACS合并糖尿病患者心血管不良事件發(fā)生及死亡率判斷的指標(biāo)，尚不十分明確，且以往沒有研究報(bào)道ACS患者2個(gè)月后的血清BNP水平是否仍可以預(yù)測ACS患者的預(yù)后，此外現(xiàn)有研究的終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)選擇不理想[15,16]。BNP用于ACS合并糖尿病研究較少，冠心病和糖尿病互相影響，糖尿病患者更容易發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)和促炎性反應(yīng)因子釋放，導(dǎo)致心血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，表現(xiàn)為微血管基底膜增厚，微動(dòng)脈瘤形成，從而使血管舒張反應(yīng)受損，導(dǎo)致促血栓形成，故合并糖尿病的ACS患者存在更為嚴(yán)重的炎性反應(yīng)，其體內(nèi)炎性因子水平較單純冠心病或糖尿病患者高。

本結(jié)果發(fā)現(xiàn)，144例BNP升高患者，BNP水平與LVEF呈高度負(fù)相關(guān)，與冠脈病變程度及心功能分級呈顯著正相關(guān)，表明炎性反應(yīng)可能不僅參與了ACS的發(fā)生發(fā)展，且可能在左心室重構(gòu)的病理變化過程中起到重要作用，患者的高血糖現(xiàn)象在不同程度上增加了ACS的靶器官損傷，加重了病情的發(fā)展。在對發(fā)病后2、6、12個(gè)月隨訪患者臨床結(jié)局分析后，發(fā)現(xiàn)BNP升高組生存率明顯高于BNP正常組，表明BNP可以從側(cè)面反映患者病情嚴(yán)重程度，BNP參與了ACS合并糖尿病患者心功能不全的病理生理過程，BNP水平變化是患者發(fā)生心功能不全事件的重要指標(biāo)。

綜上所述，血清BNP水平能夠作為病情判斷及預(yù)測ACS合并糖尿病患者遠(yuǎn)期不良心血管事件發(fā)生的指標(biāo)，但由于本研究樣本量較少，是否可以根據(jù)BNP檢測水平來對ACS合并糖尿病患者新功能進(jìn)行評價(jià)和預(yù)測，尚需進(jìn)一步加大樣本量進(jìn)行更深入地臨床研究。