汪大偉 丁一 何成龍 趙偉峰

1. 貴州醫(yī)科大學, 貴州 貴陽 550000

2. 貴州醫(yī)科大學附屬貴州省人民醫(yī)院, 貴州 貴陽 550002

隨著中國經(jīng)濟的發(fā)展和醫(yī)療水平的不斷提高，和年齡密切相關(guān)的疾病不斷引起人們的關(guān)注。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)就是一種與增齡密切相關(guān)的常見疾病之一，近年來已經(jīng)成為許多國家的一項公共健康問題。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis, PMO)是由于絕經(jīng)后女性體內(nèi)的雌激素水平降低，雌激素抑制破骨細胞活性被解除，導致破骨細胞活性明顯增加，出現(xiàn)骨量減少。由于發(fā)病率高，防治這類疾病顯得非常有必要[1]。當前絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥仍然給予抗骨吸收藥物治療。但隨著甲狀旁腺激素 (parathyroid hormone，PTH) (1-34) 為代表的促進成骨藥物的出現(xiàn)，為臨床治療骨質(zhì)疏松帶來新的選擇[2]。雙膦酸鹽是近年來使用最為廣泛且取得較好療效的抗骨質(zhì)疏松藥物，這類藥物可以顯著抑制骨吸收，從而減少骨溶解，降低骨折的發(fā)生率。作為第三代雙膦酸鹽藥物代表之一，伊班膦酸鈉(ibandronate sodium, IBAN)解決了第一代及第二代雙膦酸鹽藥物的不足，是第一個可以靜脈給藥的雙膦酸鹽類藥物[3]。有學者提出序貫治療骨質(zhì)疏松癥，即抗再吸收和合成代謝聯(lián)合治療法?？紤]到PTH促進骨合成能力及IBAN抗再吸收能力，本研究通過PTH及IBAN序貫治療與單獨使用IBAN治療嚴重絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的對比研究來觀察這種治療的可行性。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選擇 2015年1月至 2016年5月我院收治住院的嚴重絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者98例。納入標準：采用雙能X線吸收測定法測BMD，SD≤-3.0為骨質(zhì)疏松癥；女性患者絕經(jīng)>10 年。 排除標準: ①類風濕性關(guān)節(jié)炎、長時間口服激素類藥物及其他原因引發(fā)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松者；②伴有其它內(nèi)分泌及各種代謝性骨病者如糖尿病、腎臟疾病或者嚴重心腦血管病和1年之內(nèi)服用過影響骨代謝藥物者；③藥物過敏者；④因藥物不良反應等各種原因中途退出研究者，不配合治療的患者。所有患者隨機分為治療組和對照組：治療組49例，年齡(65.2 ± 12.0)歲，體重指數(shù)(BMI) 為(22.4±1.3)kg/m2；對照組49例，年齡(64.40 ±12.5)歲，BMI 為(22.6 ± 1.713)kg/m2；兩組患者一般資料等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0. 05)。

1.2 方法

兩組均常規(guī)口服鈣片及維生素D作為基礎(chǔ)治療，同時對照組采用伊班膦酸鈉注射液治療，具體治療方法：首劑量2 mg，此后均給予3 mg，靜脈注射，每隔3個月注射1次。治療組采用伊班膦酸鈉聯(lián)合特立帕肽 (商品名：復泰奧，規(guī)格：20 g/支，法國禮來制藥有限公司)治療，伊班膦酸鈉用量用法和對照組相同，治療組每天皮下注射復泰奧20 μg，兩組患者治療時限均為12個月。

1.3 觀察指標

治療前后兩組患者BMD改變比較：采用美國Norland RX 36型雙能X線吸收法測定治療6個月及12個月患者腰椎L1～4、股骨粗隆、左側(cè)股骨頸和Ward 三角區(qū)各點的 BMD。檢測兩組患者治療前、治療 12 個月血清骨生化及骨代謝指標：采用 BS -200 全自動生化儀測定血 Ca、血P及堿性磷酸酶(ALP)水平；采用羅氏cobase411全自動電化學發(fā)光免疫分析儀測定血清骨源性堿性磷酸酶(BAP)和血清骨鈣素(OC)的水平；采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定血清Ⅰ型膠原C末端肽(s-CTX) 和血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)的水平。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者骨生化及代謝指標變化情況

治療前后兩組患者的血清 Ca、P、ALP、TRACP-5b、s-CTX、BAP、OC的水平如表1所示：治療12 個月，治療組的TRACP-5b、s-CTX 明顯低于對照組(P<0.05)，而BAP、OC 及ALP水平則明顯高于對照組(P<0.05)，而治療前后血清 Ca、P無明顯改變(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組患者BMD改變的比較

治療前后兩組患的骨密度如表2所示：治療6個月，兩組患者BMD較治療前均明顯上升，治療組對BMD影響明顯優(yōu)于對照組 (P<0.05)；治療12個月時兩組BMD差異更為明顯(P<0.05)，且其中以治療組的改善更為明顯，詳見表2。

3 討論

本研究選取98例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性患者作為研究對象，隨機分為2組，即治療組和對照組。對照組女性給予伊班膦酸鈉干預12個月，治療組給予甲狀旁腺激素聯(lián)合伊班膦酸鈉治療，總治療12個月。觀察兩組女性患者髖部及腰椎骨密度、血清Ca、P、ALP、TRACP-5b、s-CTX、BAP及OC水平的改變。研究結(jié)果表明與單獨使用抗骨質(zhì)疏松藥物伊班膦酸鈉治療12個月，甲狀旁腺激素聯(lián)合伊班膦酸鈉治療的患者髖部及腰椎骨密度提高更為明顯，且顯著干擾血清ALP、TRACP-5b、s-CTX、BAP及OC的水平來影響骨代謝。這些結(jié)果表明甲狀旁腺激素聯(lián)合伊班膦酸鈉治療是一種適合提高絕經(jīng)后嚴重骨質(zhì)疏松癥女性骨密度的方法，且能適當改善絕經(jīng)后雌激素不足出現(xiàn)的骨代謝異常，值得臨床推廣使用。

表1 治療前后血清 Ca、P、ALP、TRACP-5b、s-CTX、BAP、OC變化情況

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

表2 兩組間BMD的比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

PTH是由甲狀旁腺主細胞和嗜酸性粒細胞合成并分泌，在維持骨穩(wěn)態(tài)的過程中介導成骨細胞合成代謝及活化破骨細胞來發(fā)揮著雙重調(diào)節(jié)作用：一方面可以促進成骨，主要通過增加成骨細胞活性和數(shù)目來實現(xiàn)的；另一方面主要促進成骨細胞分泌和釋放刺激破骨細胞因子的活性來實現(xiàn)的，如促進白介素-1(IL-1)和白介素-6(IL-6)分泌，因此PTH對成骨細胞及破骨細胞活性的維持都有重要的意義[4]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，PTH 對成骨細胞和破骨細胞都有一定的作用，而這種作用的產(chǎn)生與給藥方式密切相關(guān)[5]。大劑量不間斷的全身給予PTH治療不僅促進骨吸收，也會刺激骨形成，但對骨吸收的促進作用遠遠大于刺激骨形成效果，會造成骨量丟失，甲狀旁腺亢進就是最突出的表現(xiàn)[6]。小劑量的間斷給藥對促進成骨細胞的活性顯著大于破骨細胞功能，可以增加骨的合成代謝作用[7]，主要體現(xiàn)在骨小梁形成[8]。我們的研究表明小劑量間斷性給予PTH皮下注射，可以明顯降低患者的骨轉(zhuǎn)換速度，增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性腰椎及髖部的骨密度，這和國內(nèi)的相關(guān)的研究結(jié)果一致[9]。

雙膦酸鹽近些年來開發(fā)的用于治療骨質(zhì)疏松癥的一類化學結(jié)構(gòu)和藥理作用相似藥物，包括最常見的如阿侖膦酸鈉、雷奈酸鍶、唑來膦酸等[10]。雙膦酸鹽類藥物在治療老年骨質(zhì)疏松癥和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥取得了明顯的療效[11]。多年來大量的臨床實踐中證實了雙膦酸鹽可以顯著降低破骨細胞活性，強烈的抑制破骨細胞介導的骨溶解，對預防骨質(zhì)疏松性骨折的作用已經(jīng)得到大家的認可[11]。作為第三代雙膦酸鹽類藥物的代表之一，伊班膦酸鈉(IBAN)在改善前代藥物不良反應的基礎(chǔ)上進一步加強了抑制破骨細胞介導骨吸收的活性，是一種強效的可以間歇性靜脈注射制劑，能夠最有效地降低骨質(zhì)疏松骨折的風險[12]。臨床上相關(guān)研究頗多證實該藥治療和預防骨質(zhì)疏松癥都具有很大的潛力[13]，以前的雙膦酸鹽類藥物在消化道內(nèi)吸收較少，在人體內(nèi)的生物利用度僅 0.63%[14]。我們的研究表明口服伊班膦酸鈉1年，可以明顯降低患者體內(nèi)破骨細胞介導的骨吸收作用，同時明顯增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性腰椎及髖部的骨密度。

本研究中治療組使用PTH和IBAN聯(lián)合治療嚴重的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，效果顯著，優(yōu)于單獨使用IBAN治療。取得較好結(jié)果的原因我們認為主要和抗骨吸收藥和 PTH 的機制差異有關(guān)。PTH 的 “骨合成窗口”[15]是促進骨形成的關(guān)鍵所在，但我們患者使用PTH聯(lián)合IBAN治療時，IBAN強大的抑制骨吸收能力[16]會延遲PTH 的 “骨合成窗口”時間，因此骨密度增加更為明顯，骨代謝治療變化更好的佐證了這點。PTH 主要作用于松質(zhì)骨，在 PTH 聯(lián)合IBAN后，脊椎和髖部的骨密度均顯著增加，和國外研究得到相似的結(jié)果[17]。當然，本研究有其不足之處，老年受試者一般基礎(chǔ)疾病多，會影響研究結(jié)果的真實性。同時，所有人是不是嚴格按照醫(yī)囑服用藥物也很難保證，且受試者樣本較少，并全為絕經(jīng)后女性，是否合適應用于男性還要進一步探索。總的來說，甲狀旁腺激素聯(lián)合伊班膦酸鈉治療是一種適合提高絕經(jīng)后女性骨密度的方法，且能改善絕經(jīng)后雌激素不足出現(xiàn)的骨代謝異常，特別是嚴重的骨質(zhì)疏松癥，值得臨床嘗試。