謝建麗 陳海英 魏平 王俊祥

河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院免疫風(fēng)濕科，河北 石家莊 050051

強(qiáng)直性脊柱炎 (ankylosing spondylitis，AS)是一種慢性炎性疾病，發(fā)病與人白細(xì)胞相關(guān)抗原B27分子(HLA-B27)有關(guān)，主要累及中軸及下肢關(guān)節(jié)，出現(xiàn)骨質(zhì)侵蝕及破壞，導(dǎo)致關(guān)節(jié)強(qiáng)直和脊柱畸形[1]，在我國(guó)患病率約為 0.26%[2]。AS特征性病理變化為肌腱、韌帶骨附著點(diǎn)炎癥，于疾病進(jìn)展中出現(xiàn)新骨形成及非特導(dǎo)性軟骨內(nèi)骨化。骨量丟失在強(qiáng)直性脊柱炎患者中普遍存在[3]，發(fā)生率可達(dá)50%～92%[4～6]。AS并發(fā)骨量丟失的機(jī)制尚未完全闡明，大多學(xué)者認(rèn)為與AS患者骨吸收增加有關(guān)。本研究針對(duì)AS中骨量減少患者補(bǔ)充活性維生素D治療，觀察骨代謝指標(biāo)及炎性指標(biāo)、骨密度的變化情況，旨在探討活性維生素D對(duì)AS中骨量減少患者的治療作用及意義。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年3月至2015年3月我院免疫風(fēng)濕科收治的強(qiáng)直性脊柱炎患者60例。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合1984年修訂的紐約強(qiáng)直性脊柱炎分類標(biāo)準(zhǔn)[7]，通過雙能X線骨密度儀檢測(cè)提示存在骨量減少(-2.5

1.2 藥物干預(yù)與分組

60例患者按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為2組，對(duì)照組(30例)口服美洛昔康(揚(yáng)子江藥業(yè)有限集團(tuán)公司)7.5 mg 2次/d，柳氮磺吡啶(上海中西三維藥業(yè)有限公司)1.0 g 2次/d及碳酸鈣咀嚼片(咸陽步長(zhǎng)制藥有限公司)500 mg 2/d；治療組(30例)在此基礎(chǔ)上加用骨化三醇膠丸(Scherer GmbH RP & KG Co.)0. 25 μg，1次/d；療程24周。

1.3 試劑與儀器

BALP、TRACP-5b、25-(OH)D3的ELISA試劑盒購(gòu)于RD生物科學(xué)公司。臺(tái)式離心機(jī)，電熱恒溫水溫箱、全自動(dòng)定量酶標(biāo)儀等。

1.4 疾病活動(dòng)度評(píng)價(jià)方法

測(cè)定治療前后2組患者的ESR、CRP及BASDAI評(píng)分。

1.5 一般指標(biāo)監(jiān)測(cè)

HLA-B27、血常規(guī)、肝功能、血鈣、血磷等臨床指標(biāo)。

1.6 骨代謝指標(biāo)

測(cè)定治療組及對(duì)照組治療前后血清BALP、TRACP-5b、25-(OH)D3水平的變化。清晨空腹采取肘靜脈血5 mL，室溫靜置10 min，離心20 min后收集血清，-80 ℃保存?zhèn)溆?。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法(ABC-ELISA)進(jìn)行測(cè)定。

1.7 骨密度檢測(cè)

采用法國(guó)MEDLINK公司生產(chǎn)的Osteocore 3雙能X線骨密度測(cè)定儀對(duì)患者進(jìn)行腰椎前后位、雙側(cè)股骨頸、大轉(zhuǎn)子、轉(zhuǎn)子間BMD值測(cè)定。骨質(zhì)疏松癥推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)：BMD值(用T值表示)低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差屬正常；低于1～-2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨量減少；降低程度大于或等于2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般資料

60例AS患者中男52例，女8例，年齡18～50歲，平均26±11歲，平均體重指數(shù)BMI 21±3 kg/m2；病程7個(gè)月～28年，中位病程5年；HLA-B27陽性者51人，占85%；健康組20例，男16例，女4例；年齡19～52歲，平均30±10歲，平均BMI 23±2 kg/m2；兩組間年齡、性別比等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組30例，男26例，女4例，年齡20～50歲，平均28±7歲，平均體重指數(shù)BMI 23±2 kg/m2，HLA-B27陽性者26人，占87%；對(duì)照組30例，男26例，女4例，年齡18～48歲，平均25±6歲，平均體重指數(shù)BMI 22±3 kg/m2，HLA-B27陽性者25人，占83%；兩組間年齡、性別比等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 AS組與健康組骨代謝指標(biāo)比較

AS組BALP、TRACP-5b高于健康組，25-(OH)D3低于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.3 骨代謝指標(biāo)的測(cè)定結(jié)果

治療后血清BALP、25-(OH)D3水平均有升高(P<0.05)，TRACP-5b水平均有下降(P<0.05)，治療組BALP及25-(OH)D3治療前后差值分別為 1.27±0.27 μg/L、7.26±6.39 μg/L，均高于對(duì)照組0.32±0.15 μg/L、2.03±1.96 μg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.41，P=0.00)、(t=2.39，P=0.01)，見表2。

表1 AS組與健康組血清骨代謝指標(biāo)水平Table 1 Comparison of the bone metabolic markers between the treatment group and control group

表2 2組治療后骨代謝指標(biāo)比較Table 2 Comparison of the bone metabolic markers between the treatment group and control group after the treatment

注：與本組治療前比較，aP<0.05，與對(duì)照組比較，bP<0.01

2.4 BMD的測(cè)定結(jié)果

治療組經(jīng)過6個(gè)月治療復(fù)查腰椎、大轉(zhuǎn)子、轉(zhuǎn)子間BMD均有不同程度的提升，且明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。5例骨量恢復(fù)正常。對(duì)照組治療后患者BMD變化不明顯，見表3，且有1例進(jìn)展為骨質(zhì)疏松癥。

表3 2組各部位BMD T值比較Table 3 Comparison of BMD at different location between the treatment group and control group

注：與本組治療前比較，aP<0.05

2.5 2組ESR、CRP及BASDAI評(píng)分比較

治療組與對(duì)照組ESR、CRP及BASDAI評(píng)分較治療前均有所降低(P<0.05)，其中治療組治療后ESR變化差值 14.09±9.18 mm/h，高于對(duì)照組 8.28±14.86 mm/h，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。治療過程中監(jiān)測(cè)血鈣水平均處于正常范圍。

表4 2組ESR、CRP及BASDAI評(píng)分比較Table 4 Comparison of ESR, CRP, and BASDAI between the treatment group and control group

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05

3 討論

強(qiáng)直性脊柱炎多發(fā)于青年男性，患者于病程初期即可出現(xiàn)骨量丟失，骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)發(fā)生率較高，病情嚴(yán)重可導(dǎo)致骨折發(fā)生[8]。AS病變的組織病理學(xué)研究[9]提示，疾病早期出現(xiàn)髂棘及肋骨的骨形成減緩，血清檢測(cè)顯示骨形成與骨吸收的失衡。用于反映骨形成的指標(biāo)為堿性磷酸酶、骨鈣素等，骨吸收指標(biāo)包括抗酒石酸鹽酸性磷酸酶同工酶5b(TRACP)-5b、尿吡啶啉等。本試驗(yàn)中入選的骨量減少的AS患者BALP水平稍高于健康組，TRACP-5b水平明顯高于健康組，據(jù)此推測(cè)骨量減少的AS患者的骨代謝以骨吸收增加為主，并出現(xiàn)代償性骨形成增強(qiáng)。

活性維生素D即1,25-(OH)2D3對(duì)成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞有雙向調(diào)節(jié)作用，刺激成骨細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞外非膠原基質(zhì)蛋白，如骨鈣素(OC)、骨橋蛋白(OPN)，促進(jìn)骨膠原和骨基質(zhì)蛋白的合成，并參與骨的形成及骨礦化；同時(shí)誘導(dǎo)骨髓干細(xì)胞分化成為破骨細(xì)胞樣細(xì)胞(OLC)，參與破骨細(xì)胞的形成和激化，并增加其數(shù)量。許多研究表明活性維生素D可通過增加骨形成速率及抑制骨吸收而達(dá)到預(yù)防骨量丟失、降低骨折率的作用。鄭毅等[10]在一項(xiàng)關(guān)于幼年強(qiáng)直性脊柱炎患者應(yīng)用活性維生素D治療的研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過12個(gè)月的補(bǔ)充治療，患者骨盆和下肢關(guān)節(jié)的骨量略有改善，治療18個(gè)月時(shí)上述指標(biāo)進(jìn)一步改善，而對(duì)照組無明顯改善，認(rèn)為活性維生素D可改善幼年強(qiáng)直性脊柱炎全身性骨質(zhì)疏松的狀況。近來學(xué)者提出了“骨免疫學(xué)”的觀點(diǎn)，認(rèn)為免疫系統(tǒng)在骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用，淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子、共刺激分子和趨化因子等均能與成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞相互作用、調(diào)節(jié)骨代謝、調(diào)控骨重塑的方向，而活化的T淋巴細(xì)胞在骨轉(zhuǎn)移[11]及骨質(zhì)疏松的發(fā)生[12]中起著非常重要的作用。研究[13]表明IL-6、TNF-α的異常增高在AS骨代謝中發(fā)揮重要作用，活性維生素D可通過抑制炎癥因子的表達(dá)而發(fā)揮作用，以達(dá)到抗炎的結(jié)果，維生素D缺乏可導(dǎo)致免疫介導(dǎo)性疾病的易感性升高[14]。研究顯示，在疾病活動(dòng)期炎癥指標(biāo)與血清25-(OH)D3水平及骨密度呈負(fù)相關(guān)，低水平的血清25-(OH)D3可加重自身免疾病的病情[15,16]。O’Sullivan[17]對(duì)炎癥性腸病患者予以為期1年的補(bǔ)充維生素D治療，監(jiān)測(cè)CRP指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，指出適量補(bǔ)充維生素D有助于自身免疫性疾病的治療及預(yù)后。由于血清中1,25-(OH)2D3含量低、半衰期短、研究中均采用25-(OH)D3來反映其水平：大于等于30 μg/L為充足，20～30 μg/L為不足，低于20 μg/L則為嚴(yán)重不足[18]。目前AS患者25-(OH)D3水平存在爭(zhēng)議，F(xiàn)ranck等[19]提出AS患者血清維生素D水平較高，而更多研究者則認(rèn)為AS患者中維生素D水平普遍偏低，并推斷低水平的維生素D可導(dǎo)致炎性活動(dòng)增高并加劇骨量丟失的發(fā)生[20,21]。本研究中的AS患者血清25-(OH)D3平均水平10.91±3.75 μg/L，嚴(yán)重不足，與多數(shù)學(xué)者研究結(jié)果一致[22]。骨量減少的AS患者經(jīng)過補(bǔ)充活性維生素D后血清BALP升高、TRACP-5b降低，表明活性維生素D對(duì)于這部分患者的骨代謝具有明顯改善作用；補(bǔ)充維生素D的治療組ESR較對(duì)照組明顯降低，推測(cè)其對(duì)AS疾病的活動(dòng)度有一定的控制意義。

綜上所述，AS患者骨量丟失發(fā)病年齡較早，維生素D水平低于健康人。適量補(bǔ)充活性維生素D對(duì)于骨量減少的AS患者異常骨代謝的糾正及病情改善均有顯著作用。