李沁 陳登科

貴州省遵義市第一人民醫(yī)院老年病科，貴州 遵義 563000

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種不完全可逆的氣流受限而導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)功能障礙，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性發(fā)展的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，可引起各臟器長(zhǎng)期供氧不足。隨著人口老齡化，骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)的發(fā)病率逐年增加，據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，在50歲以上的人群中，至少有20%的男性及33%的女性患有骨質(zhì)疏松[1]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)的研究已經(jīng)表明COPD與骨質(zhì)疏松癥有著密切相關(guān)性[2]。有文獻(xiàn)報(bào)道，COPD患者中發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率極高，其中高達(dá)36%～60%合并有骨質(zhì)疏松癥[3-4]。骨折作為骨質(zhì)疏松癥最嚴(yán)重的并發(fā)癥，不僅發(fā)病率、致死率、致殘率高，而且此類骨折治療周期長(zhǎng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。因此如何有效減緩骨丟失，改善骨代謝狀況，保護(hù)COPD患者骨健康，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)對(duì)防治老年COPD合并骨質(zhì)疏松癥意義重大。唑來(lái)膦酸(zoledronic acid，ZA)是新型治療骨質(zhì)疏松的藥物，其通過正向激活成骨細(xì)胞和逆向抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨頭的破壞和溶解從而達(dá)到增加骨量，改善骨質(zhì)疏松的作用[6]。由于ZA具有更長(zhǎng)的作用周期，一年只需要一次滴注，有非常好的依從性，對(duì)各種類型的骨質(zhì)疏松癥具有良好的治療效果[6]。本研究使用唑來(lái)膦酸聯(lián)合鈣劑治療COPD合并OP患者，取得較好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合慢性阻塞性肺疾病、骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]；(2)年齡45～79歲；(3)有自發(fā)性周身疼痛或全身性疼痛、負(fù)重性疼痛或者輕微損傷引起骨折史；(4)腰部和/或髖部骨密度至少有一個(gè)符合OP診斷，有影像學(xué)(骨密度)的客觀依據(jù)作為骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，低于峰值骨量的-2.5標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)需要機(jī)械通氣治療的COPD患者；(2)伴有其他內(nèi)分泌及各種代謝性骨病者，如糖尿病、腎臟疾病或者嚴(yán)重心腦血管??；(3)1年之內(nèi)服用過影響骨代謝藥物者；(4)過敏體質(zhì)及對(duì)唑來(lái)膦酸和鈣劑過敏者；(5)治療期間未規(guī)律服藥、中途退出及失訪者。共計(jì)102例COPD合并骨質(zhì)疏松癥患者納入本研究，患者隨機(jī)分為2組，即對(duì)照組和治療組，每組51例。對(duì)照組男性20例，女性31例，年齡 46～78歲。其中輕度18例、中度16例、重度17例；病程 8～15年，身高為(1.67±0.15) m，體重為(68.2±13.5) kg。治療組男性18例，女性33例，年齡45～67歲。其中輕度16例、中度17例、重度18例；病程9～16年，身高為(1.68±0.13) m，體重為(67.5±14.3) kg。兩組患者在性別、年齡、病程、肺功能及身高、體重等方面具有可比性(P>0.05)。在試驗(yàn)前，詳細(xì)向受試者說(shuō)明本研究的目的、內(nèi)容、試驗(yàn)程序后，他們自愿簽字同意參加試驗(yàn)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均予戒煙、解痙平喘、化痰等基礎(chǔ)治療；對(duì)照組口服惠氏制藥有限公司的鈣爾奇600 mg×60 s1 次1片，1日1～2次，為期12個(gè)月；治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予唑來(lái)膦酸注射劑(Novartis Pharma Stein AG，規(guī)格：100 mL/5 mg，批號(hào)130112)5 mg，ivd，靜滴后囑患者多飲水。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

檢測(cè)骨生化指標(biāo)與骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)測(cè)定：血磷(Ca)、血鈣(P)及血清25羥基維生素D[25(OH)D]、骨源性堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、骨鈣素(osteocalcin，OC)、1型前膠原氨基端肽(type 1 procollagen amino terminal peptide，P1NP)、1型膠原羧基末端肽(type 1 collagen carboxy terminal peptide，β-CTX)的水平經(jīng)過雙抗體夾心法檢測(cè)。使用美國(guó)諾蘭德公司生產(chǎn)的XR-600雙能X線骨密度儀對(duì)患者肢體腰椎L1～4與患肢股骨頸部位進(jìn)行檢查。同時(shí)記錄治療期間的不良反應(yīng)及血、尿常規(guī)及肝、腎功能改變。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。治療前后的骨密度和各項(xiàng)骨代謝指標(biāo)的比較應(yīng)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；兩組患者之間的相應(yīng)指標(biāo)比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 骨密度測(cè)定

治療前，兩組患者腰椎及股骨頸骨密度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12個(gè)月后，治療組患者的腰椎及股骨頸的骨密度均高于治療前(P<0.05)；而對(duì)照組患者的腰椎及股骨頸骨密度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后腰椎及股骨頸骨密度變化對(duì)比Table 1 Changes in lumbar spine and femoral neck bone mineral density in the two groups of elderly patients before and after treatment g/cm2)

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較，#P<0.05。

2.2 骨生化與骨轉(zhuǎn)換相關(guān)指標(biāo)變化

治療前，血清Ca、P、25(OH)D、PTH、OC、P1NP、BALP、β-CTX分別相互間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12個(gè)月后，治療組患者血清PTH、OC、P1NP、BALP均顯著性高于治療前，而25(OH)D及β-CTX 均顯著性低于治療前(P<0.05)；而對(duì)照組血清Ca、P、25(OH) D、PTH、OC、P1NP、BALP、β-CTX的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3 藥品不良反應(yīng)

治療組患者中出現(xiàn)6例藥品不良反應(yīng)，其中2例發(fā)熱，2例出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)疼痛加重，2例肌肉疼痛，予以對(duì)癥處理后癥狀均消退。兩組患者治療期間血、尿常規(guī)及肝、腎功能無(wú)異常變化。

表 2 兩組患者治療前后骨生化與骨轉(zhuǎn)換相關(guān)指標(biāo)變化Table 2 Changes in bone biochemistry and turnover markers in the two groups of elderly patients before and after treatment

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較，#P<0.05。

3 討論

本研究選取102例COPD合并骨質(zhì)疏松癥患者作為研究對(duì)象，兩組患者均予戒煙、解痙平喘、化痰等治療協(xié)同鈣劑作為基礎(chǔ)治療。治療組外加唑來(lái)膦酸進(jìn)行治療，治療時(shí)間為12個(gè)月。經(jīng)過12個(gè)月的治療，觀察治療前后兩組患者腰椎及股骨頸骨密度、血清Ca、P、25(OH) D、PTH、OC、P1NP、BALP、β-CTX的改變。結(jié)果表明，唑來(lái)膦酸結(jié)合鈣劑可以明顯增加腰椎及PTH、OC、P1NP、BALP的水平，降低25(OH)D及β-CTX的水平。這些結(jié)果表明唑來(lái)膦酸聯(lián)合鈣劑是一種治療COPD合并骨質(zhì)疏松癥合適的方法，可以顯著提高腰椎及髖部骨密度，改善骨生化指標(biāo)，安全性高，值得臨床使用。

骨質(zhì)疏松癥是COPD患者的常見并發(fā)癥之一，屬于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，通常與運(yùn)動(dòng)功能下降及機(jī)體缺氧有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者常常伴有體重下降，這會(huì)引起機(jī)體負(fù)荷減少，從而導(dǎo)致骨形成減少，因此更易發(fā)生骨密度降低或骨質(zhì)疏松癥[9-10]。COPD是以巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞為特點(diǎn)的慢性炎癥疾病，這些炎癥可以影響骨代謝，常見的如腫瘤壞死因子-α、IL-6、IL-8等炎性因子[11-12]，這些細(xì)胞因子在骨代謝和重塑中有重要的作用，它們可以刺激破骨細(xì)胞的增殖分化。骨質(zhì)疏松患者骨礦含量減少，骨脆性增加，骨折風(fēng)險(xiǎn)加大。老年人發(fā)生骨折后，特別合并骨質(zhì)疏松癥及COPD等基礎(chǔ)疾病，需要長(zhǎng)期臥床，容易出現(xiàn)褥瘡、肺部感染、靜脈血栓形成等一系列并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅著患者的生命安全，同時(shí)導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，預(yù)后較差。但是COPD 合并骨質(zhì)疏松的治療，常常被忽視，因此提高骨密度，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)是治療 COPD合并骨質(zhì)疏松的目標(biāo)。

目前骨質(zhì)疏松癥的治療藥物包括骨吸收抑制劑和骨形成促進(jìn)劑2大類，雙膦酸鹽類藥物至今已發(fā)展成為有效的骨吸收抑制劑，能抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，有效增加骨密度[13]。唑來(lái)膦酸由于其強(qiáng)大的吸附力，藥物的脫落率很低，并且少量脫落出來(lái)的藥物可以通過強(qiáng)大的再吸附作用而重新被骨組織吸收。本研究表明唑來(lái)膦酸對(duì)老年COPD患者骨質(zhì)疏松癥骨密度降低抑制明顯，同時(shí)可以明顯增加血清中PTH、OC、P1NP、BALP的水平，降低25(OH)D及β-CTX的水平。這些結(jié)果表明唑來(lái)膦酸抑制骨溶解，減少骨骼被破壞。

本研究結(jié)果表明唑來(lái)膦酸結(jié)合鈣劑可以顯著提高腰椎及髖部骨密度，改善骨生化指標(biāo)，阻止COPD合并骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。而單獨(dú)補(bǔ)鈣并不能增加COPD患者的骨密度，改變骨代謝狀態(tài)。當(dāng)然本研究也有其局限性，首先，本研究中患者為老年患者，影響治療效果的特異性較大；同時(shí)每個(gè)人生活條件不一樣會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果。但是總的來(lái)說(shuō)，老年COPD患者使用唑來(lái)膦酸結(jié)合鈣劑防治骨質(zhì)疏松是一種合適有效的方法。