歐陽(yáng)輝 何雪常 沈龍彬 周毅 李朝霞 陳卓銘

1. 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院康復(fù)科，廣東 廣州 510630 2. 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣東 廣州 510630

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以慢性侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，好發(fā)于60歲以上老年人及絕經(jīng)后的女性。在RA疾病過(guò)程中，除了炎癥導(dǎo)致全身多關(guān)節(jié)的受損外，還可能有許多伴發(fā)病/并發(fā)病的發(fā)生，而伴發(fā)病/并發(fā)病可能是危害中老年人健康的主要問(wèn)題之一。在臨床診治中，往往只重視RA疾病本身的治療，而忽略了其伴發(fā)病/并發(fā)病的預(yù)防與處理。骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)是RA常見(jiàn)的伴發(fā)病之一，其原因可能與炎癥及增齡等導(dǎo)致的受累關(guān)節(jié)局部骨破壞、全身骨代謝異常[1-2]相關(guān)，常常造成患者疼痛、關(guān)節(jié)功能障礙、高骨折率及高致殘率，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和增加社會(huì)家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。RA伴發(fā)OP患者的管理是目前中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)與康復(fù)學(xué)會(huì)重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)的工作之一，在運(yùn)動(dòng)防治骨質(zhì)疏松專(zhuān)家共識(shí)中[4]，針對(duì)OP的防治給出了個(gè)性化的運(yùn)動(dòng)處方。本文擬從我院初診RA患者的骨密度、骨代謝狀況、健康宣教、運(yùn)動(dòng)頻率等臨床因素進(jìn)行分析，探討運(yùn)動(dòng)治療對(duì)RA伴發(fā)OP患者的重要性。

1 資料與方法

1.1 病例資料

45例RA患者均為2015年8月至2016年7月在暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科首次住院患者，其中男4例，女41例；年齡34～82歲，平均(61.6±11.0)歲，病程0～30年，平均(9.6±8.2)年。RA診斷符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)的RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[5]，骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1994年世界衛(wèi)生組織制定的骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合1999年中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松委員會(huì)診斷學(xué)科組提出的骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)建議值[6-7]。排除其他疾病所導(dǎo)致的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，如糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎臟疾病等；無(wú)Cushing綜合征；無(wú)糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態(tài)以及其他急性并發(fā)癥；未使用雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、氟化物、抗癲癇藥物等影響骨代謝的藥物，無(wú)卵巢切除及長(zhǎng)期臥床病史，無(wú)吸煙、飲酒史，無(wú)嚴(yán)重肝腎功能損害。45例RA患者中符合OP診斷的患者21例。收集患者臨床一般資料，包括年齡、性別、病程、超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、RA疾病活動(dòng)性評(píng)分(disease activity score in 28 joints，DAS28評(píng)分)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic cirullinated peptide antibodies，抗CCP抗體)；骨密度(bone mineral density，BMD)值包括全身BMD、全身BMD T值(即參考均值的標(biāo)準(zhǔn)差)、腰椎BMD、腰椎BMD T值、股骨頸BMD、股骨頸BMD T值；骨代謝指標(biāo)包括血清β-膠原降解產(chǎn)物(β-C-terminal telopeptide region of collagen type1，β-CTX)、總Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽(I pro collagen N-terminal pro peptide，PINP)、血清骨鈣素(osteocalcin，OC)、血清25羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]；電話回訪了解患者有無(wú)接受健康宣教、康復(fù)訓(xùn)練指導(dǎo)及日常運(yùn)動(dòng)情況。

1.2 骨密度測(cè)定

采用美國(guó)GE公司Lunar iDXA雙能X線骨密度儀，測(cè)量全身、腰椎L1～4前后位、雙側(cè)股骨近端(包括股骨頸、Ward’s三角、大轉(zhuǎn)子)BMD。骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)以1994年世界衛(wèi)生組織制定的骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果用骨密度(g/cm2)和T值表示。骨質(zhì)疏松癥判斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)，與同年齡、同性別健康人比較，T值≥-1.0為正常，-1.0

1.3 骨代謝標(biāo)志物的測(cè)定

抽取患者清晨空腹靜脈血10 mL，送金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心檢驗(yàn)。采用放射免疫法測(cè)定OC、25(OH)D水平，酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血清β-CTX、PINP水平，透射比濁法測(cè)定CRP水平。

1.4 運(yùn)動(dòng)狀況評(píng)定

按照運(yùn)動(dòng)防治骨質(zhì)疏松專(zhuān)家共識(shí)[4]中骨質(zhì)疏松防治的有氧運(yùn)動(dòng)頻率建議，運(yùn)動(dòng)情況分為2類(lèi)。(1)經(jīng)常運(yùn)動(dòng)：經(jīng)常參與戶外體育運(yùn)動(dòng)，包括散步、慢跑、跳舞、游泳、爬山、太極操、球類(lèi)等有氧運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)時(shí)間每次達(dá)到1 h，每周4次以上；(2)不運(yùn)動(dòng)：較少參加戶外體育活動(dòng)，每日以室內(nèi)居家等日?；顒?dòng)為主，戶外體育運(yùn)動(dòng)時(shí)間每次小于30 min，每周小于1次。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 RA患者骨密度檢測(cè)結(jié)果

按BMD值分為骨量正常、骨量減少、骨質(zhì)疏松3組，45例RA患者中，骨量正常者11例，占24.44%；伴發(fā)骨質(zhì)疏松21例，發(fā)生率46.67%；伴發(fā)骨量減少13例，發(fā)生率28.89%。3組患者的全身、腰椎、股骨頸的BMD及T值的變化均呈現(xiàn)逐漸下降趨勢(shì)，組內(nèi)兩兩比較顯示，骨量減少組及骨質(zhì)疏松組的腰椎及股骨頸的BMD均比全身BMD低(P<0.01)，股骨頸BMD均比腰椎BMD低(P<0.01)，腰椎T值均比全身T值低(P<0.05)，骨質(zhì)疏松組股骨頸T值比腰椎T值低(P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 各組RA患者各部位的BMD及T值變化

注：與全身BMD比較，aP<0.01；與腰椎BMD比較，bP<0.01；與全身T值比較，cP<0.05，與腰椎T值比較，dP<0.01。

2.2 臨床相關(guān)因素對(duì)RA患者BMD的影響

將可能影響RA患者BMD的臨床相關(guān)影響因素性別、年齡、病程、抗CCP抗體、hs-CRP、ESR、DAS28評(píng)分進(jìn)行分組，分別比較各項(xiàng)因素對(duì)患者各部位的BMD及T值的影響。結(jié)果顯示，性別、抗CCP抗體、hs-CRP、ESR組比較BMD水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；年齡≤65歲組的全身BMD水平高于年齡>65歲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；病程≤0.5年組的全身BMD及T值、腰椎BMD及T值、股骨頸BMD均高于病程>0.5年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)； DAS28評(píng)分<2.6分組的股骨頸T值高于DAS28評(píng)分≥2.6分組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 臨床相關(guān)因素對(duì) RA患者骨代謝指標(biāo)的影響

將臨床相關(guān)影響因素分組分別與各骨代謝指標(biāo)比較。結(jié)果顯示，性別、hs-CRP、ESR組比較各骨代謝指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；年齡≤65歲組的β-CTX、PINP、OC均高于年齡>65歲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，P<0.05)；病程≤0.5年組的β-CTX高于病程>0.5年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；抗CCP抗體陽(yáng)性組的β-CTX、PINP、OC水平均高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；DAS28評(píng)分<2.6分組的25(OH)D水平高于DAS28評(píng)分≥2.6分組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 臨床相關(guān)因素對(duì)RA患者BMD的影響Table 2 The influence of clinical factors on BMD in RA

注：*P<0.05，**P<0.01。

表3 臨床相關(guān)因素對(duì)RA患者骨代謝指標(biāo)的影響

注：*P<0.05，**P<0.01。

2.4 運(yùn)動(dòng)頻率對(duì)RA伴OP患者的BMD及骨代謝指標(biāo)的影響

電話回訪RA患者接受健康宣教的情況，接受過(guò)健康宣教、康復(fù)訓(xùn)練指導(dǎo)的患者有33.33%(15/45)。將21例RA伴骨質(zhì)疏松患者按運(yùn)動(dòng)狀況的不同分為經(jīng)常運(yùn)動(dòng)組與不運(yùn)動(dòng)組，并比較其各部位BMD值、T值、骨代謝指標(biāo)是否有差異。結(jié)果顯示，經(jīng)常運(yùn)動(dòng)組的全身BMD及T值、腰椎BMD及T值、PINP、OC均比不運(yùn)動(dòng)組高(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 運(yùn)動(dòng)頻率對(duì)RA伴OP患者的BMD及骨代謝指標(biāo)的影響Table 4 The effect of exercise frequency on BMD and bone metabolism in RA

注：*P<0.05，**P<0.01。

2.5 RA伴OP患者骨代謝指標(biāo)與臨床相關(guān)因素、BMD及運(yùn)動(dòng)頻率的相關(guān)分析

將21例RA伴OP患者臨床相關(guān)因素、BMD及運(yùn)動(dòng)頻率與骨代謝指標(biāo)作Spearmans等級(jí)相關(guān)分析，結(jié)果顯示，β-CTX與抗CCP抗體呈正相關(guān)(P<0.01)；PINP與經(jīng)常運(yùn)動(dòng)呈正相關(guān)(P<0.05)；血清OC與經(jīng)常運(yùn)動(dòng)呈正相關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 RA伴OP患者骨代謝指標(biāo)與臨床相關(guān)因素、BMD及運(yùn)動(dòng)頻率的等級(jí)相關(guān)分析

注：*P<0.05，**P<0.01。

2.6 RA伴OP患者臨床相關(guān)因素及運(yùn)動(dòng)頻率的多元線性回歸分析

用多元線性回歸的逐步回歸法篩選21例RA伴OP患者全身BMD T值的影響因素，引入和剔除變量的檢驗(yàn)水準(zhǔn)分別為0.10和0.15，結(jié)果顯示，全身BMD T值受血清25(OH)D水平及運(yùn)動(dòng)頻率影響明顯，隨著血清25(OH)D水平及運(yùn)動(dòng)頻率的提高，全身BMD T值呈增加趨勢(shì)，見(jiàn)表6。

表6 RA伴OP患者全身BMD T值多元線性回歸分析Table 6 Multiple linear regression analysis of BMD T-score of the whole body in RA with OP patients

3 討論

BMD檢測(cè)是評(píng)價(jià)骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床常常將BMD與骨代謝指標(biāo)的測(cè)定結(jié)合分析，以預(yù)測(cè)骨量的丟失率、骨折風(fēng)險(xiǎn)性、抗骨質(zhì)疏松藥物療效及早期干預(yù)措施的制定[12]。骨代謝標(biāo)志物是一類(lèi)能夠反映炎性關(guān)節(jié)炎骨吸收與骨形成的動(dòng)態(tài)變化的指標(biāo)，在炎癥發(fā)生的1～3個(gè)月即可出現(xiàn)異常。包括骨吸收指標(biāo)β-CTX，骨形成指標(biāo)PINP、OC、25(OH)D。β-CTX是Ⅰ型膠原降解產(chǎn)物，當(dāng)骨吸收與骨形成解藕聯(lián)時(shí)，其升高提示骨破壞加快；PINP反映Ⅰ型膠原的合成速度，升高提示新骨合成速度加快；OC是骨組織內(nèi)非膠原骨蛋白的主要成分，反映成骨細(xì)胞的活性；當(dāng)骨形成與骨吸收耦聯(lián)時(shí)，3者的升高提示骨轉(zhuǎn)換活躍[13]。25(OH)D代表體內(nèi)維生素D的水平，在骨的吸收和形成代謝過(guò)程中起著雙向調(diào)節(jié)作用[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，抗CCP抗體陽(yáng)性組β-CTX、PINP、OC均高于陰性組，且RA伴OP患者抗CCP抗體與β-CTX、PINP呈正相關(guān)，抗CCP抗體是RA炎癥與活動(dòng)性指標(biāo)，是骨侵蝕預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素之一，提示在RA炎癥活動(dòng)期骨破壞和骨形成都活躍，屬于高轉(zhuǎn)換型骨代謝狀況。這與王文嬌等[15]的研究結(jié)果一致，而與高潔等[8]發(fā)現(xiàn)RA合并OP患者骨代謝表現(xiàn)為骨吸收增加而骨形成不變或減少有不同。同時(shí)，從表3中可以觀察到，病程半年內(nèi)組，β-CTX增高，年齡≤65歲組β-CTX、PINP高于年齡>65歲組，DAS28評(píng)分越低，25(OH)D越高，這些均提示在疾病早期、炎癥期，骨的破壞加快，年齡越小，骨破壞和骨形成都呈現(xiàn)活躍狀態(tài)，而隨著年齡的增長(zhǎng)，骨破壞和骨形成均進(jìn)入非活躍狀態(tài)，當(dāng)RA處于穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，有利于骨的形成。這也提示當(dāng)RA患者為穩(wěn)定期、65歲以上老年人群時(shí)，治療的重點(diǎn)可能更要早期關(guān)注骨破壞等骨代謝異常的問(wèn)題，對(duì)年長(zhǎng)RA患者要及早采取促進(jìn)骨形成的干預(yù)措施。

有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[8-11]，RA患者伴發(fā)OP的發(fā)生率較正常對(duì)照組高2倍，可達(dá)到23.6%～62.5%，RA早期即可出現(xiàn)骨量減少，骨質(zhì)丟失隨著病程的延長(zhǎng)而加重。本研究組骨質(zhì)疏松及骨量減少的發(fā)生率分別為46.7%和28.9%，BMD及T值與病程及年齡相關(guān)，隨著病程的延長(zhǎng)及年齡的增加，BMD逐漸降低。BMD降低的部位以腰椎及股骨頸最為明顯，這兩個(gè)部位是臨床中骨折的好發(fā)部位。同時(shí)，股骨頸的T值大小與DAS28評(píng)分的高低相關(guān)，T值隨著RA疾病活動(dòng)性增高而降低，提示RA患者骨量的丟失可能與疾病活動(dòng)性相關(guān)。因此，臨床中要控制好RA疾病本身的炎癥，炎癥的控制有利于減少骨量的丟失，要早期關(guān)注RA患者腰椎、股骨頸等易骨折部位的骨密度。本研究表2、表3中顯示，hs-CRP、ESR對(duì)BMD及骨代謝指標(biāo)的變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其可能原因?yàn)槎邔?duì)反映BMD及骨代謝指標(biāo)不敏感或特異性不高。這與高潔等[8]研究發(fā)現(xiàn)反映RA疾病活動(dòng)性的臨床、生物學(xué)參數(shù)、炎癥及放射學(xué)改變對(duì)評(píng)價(jià)其骨改變?nèi)鄙倜舾行浴⑻禺愋缘挠^點(diǎn)相一致。

促進(jìn)骨形成的干預(yù)措施除了促骨形成藥物治療外，還有運(yùn)動(dòng)療法。大量的臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[16-18]都證實(shí)了長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)及抗阻運(yùn)動(dòng)能改善骨生物力學(xué)，有效減少骨量流失，有利于骨形成和BMD的提高。而運(yùn)動(dòng)對(duì)RA伴發(fā)骨質(zhì)疏松的防治研究未見(jiàn)報(bào)道。在實(shí)際工作中，RA患者確診后，往往會(huì)因?yàn)樘弁?、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、焦慮、家庭及社會(huì)環(huán)境的因素、缺乏相關(guān)康復(fù)知識(shí)的教育，而出現(xiàn)不愿意運(yùn)動(dòng)、不敢運(yùn)動(dòng)、不知如何運(yùn)動(dòng)的現(xiàn)象。本組通過(guò)電話回訪發(fā)現(xiàn)，接受過(guò)康復(fù)指導(dǎo)的患者只有33.33%，通過(guò)對(duì)RA伴發(fā)OP患者的運(yùn)動(dòng)情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)常運(yùn)動(dòng)患者的骨密度及骨形成指標(biāo)明顯高于不運(yùn)動(dòng)者，且骨形成指標(biāo)與經(jīng)常運(yùn)動(dòng)呈正相關(guān)?；貧w分析也顯示全身BMD隨著血清25(OH)D水平及運(yùn)動(dòng)頻率的提高而呈增加趨勢(shì)，提示長(zhǎng)期的有氧運(yùn)動(dòng)能促進(jìn)RA伴OP患者的25(OH)D水平，從而有利于骨形成，提高BMD。

綜上所述，RA伴發(fā)OP的發(fā)病率高，骨密度與年齡、病程、DAS28評(píng)分、25(OH)D、運(yùn)動(dòng)頻率相關(guān)，其骨代謝狀態(tài)屬于高轉(zhuǎn)換型，在疾病早期、活動(dòng)期、年齡<65歲者骨吸收和骨形成均加快。而對(duì)于穩(wěn)定期、年齡≥65歲RA伴OP患者的治療重點(diǎn)應(yīng)是早期抗骨質(zhì)疏松。運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)骨形成。臨床要重視健康宣教和康復(fù)指導(dǎo)，可根據(jù)骨代謝指標(biāo)及BMD的變化，在內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)治療。

由于本研究是回顧性研究，只分析了運(yùn)動(dòng)頻率對(duì)RA伴OP患者的BMD及骨代謝指標(biāo)的影響，下一步可根據(jù)運(yùn)動(dòng)防治骨質(zhì)疏松專(zhuān)家共識(shí)建議，研究適合RA伴OP患者疾病特點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)介入時(shí)機(jī)、運(yùn)動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度及運(yùn)動(dòng)頻率。