朱 娜， 葛曉雯， 姚家美， 侯英勇

復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院病理科，上海 200032

原發(fā)性心臟腫瘤少見，以良性腫瘤為主，其中黏液瘤最常見。原發(fā)心臟惡性腫瘤發(fā)病率低(約占原發(fā)心臟腫瘤的25%)，而常見的肉瘤類型中血管肉瘤僅占37%[1-2]。由于原發(fā)性血管肉瘤少見，且進展快、分期晚，是臨床面臨的挑戰(zhàn)[3]。本研究通過分析以往心臟血管肉瘤病例，并對相關(guān)文獻進行復(fù)習，以提高少見部位原發(fā)性心臟血管肉瘤的診斷水平。

1 資料與方法

1.1 一般材料 選擇復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院病理科2000年1月至2016年12月的心臟惡性腫瘤患者的病理資料，查閱所有病例的臨床病史、實驗室檢查及影像學檢查結(jié)果。

1.2 病理檢查 標本均經(jīng)4%的中性甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，作4 μm厚切片，行蘇木精-伊紅(H-E)染色、免疫組化染色和熒光原位雜交技術(shù)(FISH)檢測。免疫組化采用EnVision兩步法，檢測指標包括VIM、CKpan、CK5/6、SMA、Desmin、S-100、MyoD1、Myogenin、Myoglobin、D2-40、CD34、CD31、FLI-1、F8、ERG、Ki-67。抗體購自Dako、邁新、Leica和長島公司。所有病例由本科室3位資深病理醫(yī)師完成閱片，并進行診斷及鑒別診斷。

1.3 隨 訪 隨訪資料來自于病歷記錄、電話隨訪以及家訪。隨訪時間截至2017年12月。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 共收集21例原發(fā)性心臟血管肉瘤。其中，男性14例，女性7例；發(fā)病年齡27～78歲，平均發(fā)病年齡為46.5歲。19例患者行姑息性手術(shù)切除，2例行心臟移植術(shù)(病例15、19)。腫瘤原發(fā)于右房15例、左房3例、全心1例、右房室溝1例、心包1例(表1)。

表1 21例原發(fā)性心臟血管肉瘤的臨床病理特征

*根據(jù)腫瘤累及心臟的范圍，參照影像學資料及手術(shù)野范圍估量結(jié)果，非實體腫瘤大小

腫瘤形狀不規(guī)則，與周圍組織不清(圖1)，以中、低分化(G2、G3)為主(表1)。影像檢查發(fā)現(xiàn)其中17例(81.0%)患者伴發(fā)心包積液(圖2)。圖2顯示腫瘤影像特點和糖代謝情況。

圖1 手術(shù)切除的新鮮腫瘤組織

A：腫瘤呈鮮紅色，與周圍組織邊界不清； B：離體腫瘤組織呈灰紅色，形狀不規(guī)則，直徑約5 cm

圖2 原發(fā)性心血管肉瘤典型病例影像檢查結(jié)果

患者男性，30歲. A：CT示右心房高密度腫塊影； B：PET示糖代謝增強病灶； C： PET/CT示右心房內(nèi)直徑約5 cm的糖代謝異常增強腫塊影，心包、雙側(cè)胸腔少量積液； D：最大信號強度投影(MIP)示腫塊(十字線所示)位置

2.2 病理檢查結(jié)果 腫塊最大徑為3～10 cm，平均直徑5.6 cm。腫瘤呈灰褐不規(guī)則結(jié)節(jié)狀，切面灰白或灰褐色，魚肉狀，質(zhì)軟、易碎。H-E染色結(jié)果(圖3A、3B)顯示：腫瘤細胞以梭形細胞為主，血管分化呈各種形態(tài)，原始血管形成趨勢，特征性血腔、血湖形成；腫瘤壞死、退變，核分裂象20～128個/50HPF，腫瘤呈浸潤性生長，侵犯心肌、心包及周圍纖維脂肪組織。

2.3 免疫組化特點 免疫組化結(jié)果顯示，腫瘤均表達VIM(100%)，呈彌漫強陽性，CD34(圖3C)、CD31均呈彌漫中-強陽性表達(100%)，F(xiàn)LI-1(圖3D)、F8、ERG表達率分別為81.0%、76.2%、85.7%，Ki-67指數(shù)為10%～70%，上皮(CKpan、CK5/6)、間皮(CKpan 、CK5/6、D2-40)、神經(jīng)源性(S-100)、肌源性(SMA、Desmin、MyoD1、Myogenin、Myoglobin)及脂肪源性指標(S-100)均陰性。

圖3 腫瘤組織病理檢查結(jié)果

A：H-E染色顯示腫瘤組織間裂隙樣血管； B：H-E染色顯示血管腔內(nèi)明顯異型梭形細胞；C：免疫組化CD34染色示其在腫瘤細胞質(zhì)膜彌漫中等強度表達；D：免疫組化FLI-1染色示其在腫瘤細胞核彌漫強表達. Original magnification: ×100(A)，×200(B,C,D)

2.4 隨 訪 共獲得19例患者的隨訪資料，至隨訪結(jié)束時18例患者病死、1例患者存活?；颊呱嫫跒?～29個月，中位生存期為15個月，平均生存期為11個月。

3 討 論

血管肉瘤是一種具有血管內(nèi)皮細胞分化特征的惡性腫瘤，大部分發(fā)生于皮膚和淺表軟組織，發(fā)生于心臟少見，但為原發(fā)性心臟肉瘤中的常見類型，發(fā)生于心臟時好發(fā)于右心房[3]。本組約71.4%的患者腫瘤發(fā)生于右心房。腫瘤的起源很難判斷，未發(fā)現(xiàn)起源于心臟大血管的證據(jù)，大部分病例表現(xiàn)為直接侵犯或累及血管壁。

本組患者均為成年人，男女比例2∶1(14∶7)，且以中老年男性為主。本組患者起病相似，多以胸悶、氣促就診，而呼吸困難不常見。影像學可以協(xié)助判斷腫瘤部位、大小及分期。超聲心動圖多表現(xiàn)為右心房結(jié)節(jié)狀或分葉狀典型回聲占位，可探及心包積液或腫塊累及心包；MRI、CT顯示右心房不規(guī)則占位和出血；PET/CT圖像示右心房見糖代謝異常增高的腫塊影[4]。因此，影像檢查有助于診斷血管肉瘤，伴心包積液時診斷價值更高。本組患者有17例影像提示伴發(fā)心包積液。血管肉瘤患者心包積液的發(fā)生率較高可能與腫瘤引起血液動力學變化，或腫瘤的侵襲性高而多累及心包有關(guān)。

本研究中，高分化血管肉瘤比例較低(4.8%)，但因取材有限，易造成診斷不足。外檢時血凝塊較明顯，腫瘤組織摻雜其間，鏡下多為血管腔隙，血管分化明顯，管壁襯覆異型內(nèi)皮細胞，并可見數(shù)量不等的異型梭形細胞，一般核分裂象可見。本組血管肉瘤以低分化(9/21,42.9%)和中分化(11/21,52.3%)為主。外檢腫瘤新鮮時呈血紅色，切面魚肉狀，鏡下以梭形細胞為主，細胞豐富，其間可見擴張的血腔、血湖，其內(nèi)充滿紅細胞。當腫瘤以梭形細胞為主時，應(yīng)仔細尋找血管分化的證據(jù)，并首先考慮血管肉瘤。上皮樣血管肉瘤一般不發(fā)生在心臟，文獻中也未見報道。本組病例中僅2例確診為心臟血管瘤(血管源性腫瘤)。因此，當病理切片中提示腫瘤可能起源于血管內(nèi)皮，尤其是發(fā)生于右房室溝及右房時，應(yīng)確定是否為惡性。

血管肉瘤組織形態(tài)學的鑒別診斷主要包括以梭形細胞形態(tài)為主的高級別肉瘤，如滑膜肉瘤、惡性間皮瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤及脂肪肉瘤等。(1)滑膜肉瘤易與單相纖維型滑膜肉瘤混淆，兩者均以梭形細胞生長為主。但滑膜肉瘤細胞排列緊密，胞質(zhì)少、偏嗜堿性，細胞核呈卵圓形、兩端鈍圓、可見稀疏相間區(qū)域；具有特征性分子遺傳學改變，90%以上出現(xiàn)SS18基因易位。(2)惡性間皮瘤須與肉瘤樣亞型鑒別。其由條束狀或雜亂狀排列的纖維母細胞樣梭形細胞組成，但除表達VIM外，還表達多種角蛋白。(3)平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤及脂肪肉瘤組織中，去分化部分外的區(qū)域分別可見平滑肌、橫紋肌母細胞及脂肪母細胞分化，免疫組化指標也具有高特異性及敏感性。

本組腫瘤均表達VIM(呈彌漫強陽性)，血管內(nèi)皮標志CD34、CD31呈彌漫中-強陽性表達，F(xiàn)LI-1、F8、ERG表達率約為80%，Ki-67指數(shù)10～70%，上皮、間皮、神經(jīng)源性、肌源性及脂肪源性指標均陰性。因此，免疫組化檢查對血管肉瘤有診斷價值，其中CD34、CD31、FLI-1、F8、ERG對血管肉瘤有高敏感性及特異性，可用于鑒別診斷[5]。

已知涉及血管形成基因的改變中，約40%發(fā)生在血管肉瘤中，如CIC、KDR、MYC、PTPRB、PLCG1，包括少見報道的RAS、PIK3CA、TP53、FLT4 和 TIE1突變[6-9]。這些基因可能成為血管肉瘤潛在的治療靶點。

對于心臟血管肉瘤的治療，以手術(shù)切除為主；手術(shù)切除聯(lián)合化放療患者的生存率提高[3]。血管肉瘤預(yù)后極差，發(fā)現(xiàn)時分期已晚，平均生存期一般不到1年。PET/CT常顯示其伴有淋巴結(jié)及器官轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺、骨、肝和腦。

綜上所述，對于血管肉瘤，可通過臨床病史、影像學及病理學形態(tài)診斷，以病理形態(tài)及免疫組化指標確診。患者多以胸悶、氣促起病，影像學檢查示侵襲性生長的右心房占位，常伴有心包積液，病理檢查可找到血管分化的證據(jù)及異型細胞。