李 毅，潘禾戎，許曉平，朱蓓玲，楊忠毅，徐俊彥，章英劍

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032；

2.復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)影像研究中心，上海200032；

3.上海質(zhì)子重離子醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海201315；

4.上海分子影像探針工程技術(shù)研究中心，上海200032

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一種起源于濾泡旁C細(xì)胞的罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN），占所有甲狀腺腫瘤的3%-10%，占甲狀腺癌死亡人數(shù)的13.4%［1-2］。分化好的MTC（多為散發(fā)性）臨床表現(xiàn)包括頸部腫塊、面色潮紅和血清降鈣素增高所致的腹瀉等，且初次就診時(shí)部分患者已有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。手術(shù)是其最主要的治療方式，但術(shù)后的復(fù)發(fā)率高達(dá)50%以上，且常見上縱隔轉(zhuǎn)移，因此明確有下頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者宜行上縱隔探查［3-5］。

目前，臨床上對(duì)術(shù)后降鈣素增高者的檢查，尤其是疑似淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，主要用CT、超聲及其引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺。前兩者主要從大小和形態(tài)方面分析淋巴結(jié)的良惡性，后者為有創(chuàng)性檢查且因難以明確穿刺部位而不易獲得結(jié)果。常規(guī)使用的親腫瘤顯像劑五價(jià)锝標(biāo)記的亞錫二巰丁二鈉［99mTc（V）-DMSA，以下簡(jiǎn)稱DMSA］主要針對(duì)術(shù)后降鈣素或癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）升高而常規(guī)影像如CT、超聲等未發(fā)現(xiàn)病灶的患者［6］，診斷MTC術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶的靈敏度為68%～90%［7-8］。生長(zhǎng)抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）顯像劑能與NEN表面高度表達(dá)的SSTR特異性結(jié)合，從而廣泛用于NEN早期診斷、定位復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶以及生長(zhǎng)抑素靶向治療的療效判斷［9-11］。其中，99mTc-肼基煙酰胺-奧曲肽（99mTc-HYNIC-TOC，以下簡(jiǎn)稱TOC）價(jià)廉物美，已開發(fā)為試劑盒，適合常規(guī)使用。本研究旨在比較DMSA與TOC對(duì)MTC術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值，探索MTC患者TOC檢查的意義。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

共納入2013年7月—2016年10月因疑診MTC術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移而在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院同期行DMSA和TOC兩種顯像的患者24例（顯像間隔不超過(guò)5個(gè)工作日）。其中男性12例，女性12例；年齡23～65歲，平均（44.5±10.6）歲。最終確診依據(jù)病理結(jié)果或臨床隨訪資料（包括PET/CT、增強(qiáng)CT、超聲等影像學(xué)改變）判斷，隨訪時(shí)間均大于12個(gè)月?；颊呓碘}素（電化學(xué)發(fā)光免疫分析法，正常值＜15 pg）均＞30 pg/mL，CEA（同法測(cè)量，正常值＜5 ng/mL）部分患者高于正常范圍，將在超過(guò)12個(gè)月的隨訪中未發(fā)現(xiàn)實(shí)質(zhì)性占位的患者視為生化復(fù)發(fā)［7,12-13］。

1.2 顯像方法

1.2.1 顯像儀器

采用配CT的雙探頭/SPECT（Discovery NM/CT 670，美國(guó)GE公司），配低能高分辨平行孔準(zhǔn)直器。

1.2.2 DMSA顯像

取三價(jià)锝標(biāo)記的亞錫二巰丁二鈉試劑盒（腎皮質(zhì)顯像劑），用適量高锝酸鈉淋洗液溶解，以注射用5% NaHCO3調(diào)節(jié)pH值至8.0即可，經(jīng)薄層色譜（thin layer chromatography，TLC）檢測(cè)，DMSA的放射化學(xué)純度＞95%。靜脈注射20×37 mBq后2 h顯像，患者全身放松且保持不動(dòng)，呼吸平穩(wěn)，取仰臥位。先行全身平面顯像，再針對(duì)頸胸部及疑似陽(yáng)性部位行SPECT/CT斷層顯像。前者采集矩陣256×1 024，掃描速度10 cm/min，放大倍數(shù)為1；后者先常規(guī)低劑量CT采集，然后SPECT斷層采集，矩陣128×128，放大倍數(shù)為1，探頭旋轉(zhuǎn)360°，30 s/幀，共60幀。兩者軸向視野相同。經(jīng)迭代重建后，用專用軟件eNTEGRA（GE Medical Systems）處理，用CT衰減校正和定位。

1.2.3 TOC顯像

TOC由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科制備［14］，現(xiàn)已開發(fā)為試劑盒，取適量高锝酸鈉淋洗液溶解試劑盒即可。試劑盒穩(wěn)定性大于6個(gè)月，TLC檢測(cè)標(biāo)記物放射化學(xué)純度＞95%。常規(guī)靜脈注射10×37 mBq后2 h顯像，檢查方法同DMSA。

1.3 圖像分析

所有圖像均由2名有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師采用盲法讀片，病灶采用視覺分析法。對(duì)病灶的選取遵循以下標(biāo)準(zhǔn)：核醫(yī)學(xué)圖像上任何灶性的顯像劑濃聚超過(guò)該部位正常組織或?qū)?cè)同樣部位組織的攝取量，排除生理性攝取或分布，不論相應(yīng)部位CT密度有無(wú)明顯改變，均視為陽(yáng)性病灶；同機(jī)CT表現(xiàn)為異常形態(tài)學(xué)或密度改變，但相應(yīng)部位未見明顯異常放射性攝取，均視為陰性病灶或非MTC來(lái)源病灶。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，靈敏度比較用McNemar檢驗(yàn)（配對(duì)χ2檢驗(yàn)），P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

24例MTC術(shù)后患者的臨床資料及DMSA、TOC顯像結(jié)果見表1。其中3例為甲狀腺部分切除術(shù)后殘余甲狀腺部位復(fù)發(fā)。生化復(fù)發(fā)7例，臨床復(fù)發(fā)17例，后者經(jīng)手術(shù)或臨床其他影像學(xué)證實(shí)（包括18F-FDG PET/CT、CT、超聲等）。

表1 患者臨床資料及DMSA、TOC結(jié)果

2.1 基于患者的結(jié)果比較

24例患者中，15例攝取DMSA，9例未攝取（但最終隨訪有2例出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性病灶，其中12號(hào)患者，手術(shù)證實(shí)右側(cè)頸部1枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，大小為0.4 cm×0.5 cm；14號(hào)患者，手術(shù)證實(shí)左側(cè)頸部1枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，大小為0.3 cm×0.5 cm），DMSA靈敏度為62.5%。24例患者中，9例攝取TOC，15例未攝取，TOC靈敏度為37.5%。DMSA靈敏度明顯高于TOC（P=0.031）。

2.2 基于病灶的結(jié)果比較

結(jié)合術(shù)后病理及長(zhǎng)期隨訪共檢測(cè)到病灶44個(gè)。DMSA顯像發(fā)現(xiàn)病灶的靈敏度為93.2%，陽(yáng)性攝取者最小為0.5 cm×0.7 cm，該處靶本比為3.2（圖1），而TOC顯像定位病灶的靈敏度為43.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1）。將所有探測(cè)到的病灶按降鈣素濃度分成≤500 pg/mL及＞500 pg/mL兩組（表2～3）?！?00 pg/mL者（n＝11），DMSA靈敏度為81.8%，TOC靈敏度為18.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.016）；＞500 pg/mL者（n＝33），DMSA靈敏度為97.0%，TOC靈敏度為51.5%，前者明顯高于后者（P＜0.000 1，圖2）。

圖1 患者，男性，57歲，甲狀腺髓樣癌術(shù)后復(fù)查A～C：DMSA顯像，左側(cè)頸部1枚淋巴結(jié)（紅色箭頭所指處），大小為0.5 cm×0.7 cm，該處靶本比為3.2；D～F：TOC顯像，左側(cè)頸部淋巴結(jié)未見明顯放射性攝取。顯像后1個(gè)月內(nèi)行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，病理提示該淋巴結(jié)為甲狀腺髓樣癌轉(zhuǎn)移

圖2 患者，男性，52歲，甲狀腺髓樣癌術(shù)后復(fù)查降鈣素＞2 000 pg/mL，頦下1枚腫大淋巴結(jié)（紅色箭頭所指處），大小約1.5 cm×0.8 cm。A～C：DMSA顯像，淋巴結(jié)放射性濃聚，該處靶本比為3.7；D～F：TOC顯像未見放射性攝取異常增多；G～I(xiàn)：18F-FDG PET顯像，未見放射性攝取異常增高。顯像后1個(gè)月內(nèi)行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，病理提示為甲狀腺髓樣癌轉(zhuǎn)移

表2 DMSA與TOC對(duì)降鈣素＜500 pg/mL患者的病灶檢測(cè)結(jié)果比較

表3 DMSA與TOC對(duì)降鈣素＞500 pg/mL患者的病灶檢測(cè)結(jié)果比較

另外，將病灶分為軟組織病灶及骨病灶。前者（n=36）DMSA診斷靈敏度為94.4%，TOC為44.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1）；后者（n=8）DMSA靈敏度為87.5%，TOC為37.5%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.219）。

3 討 論

甲狀腺髓樣癌患者中約75%為散發(fā)性MTC（sporadic medullary thyroid carcinoma，SMTC），約25%為遺傳性MTC（hereditary medullary thyroid carcinoma，HMTC）。后者與位于第10號(hào)染色體的原癌基因RET突變有關(guān)，部分可能同時(shí)發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤，常好發(fā)于年輕患者，且預(yù)后較差［15-16］。CEA和降鈣素能夠反映MTC的惡性程度和預(yù)后，有利于輔助制訂臨床治療方案［17］。2016年NCCN甲狀腺癌指南指出，SMTC可行常規(guī)手術(shù)，而HMTC理論上每個(gè)濾泡旁C細(xì)胞都存在癌變可能，因此必須行甲狀腺全切和雙側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后密切隨訪［18］，且兩者均應(yīng)在術(shù)后2～3個(gè)月結(jié)合降鈣素、CEA水平及時(shí)復(fù)查。

MTC呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，主要經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移區(qū)域是頸部和氣管食管溝淋巴結(jié)。本組有部分髓樣癌轉(zhuǎn)移至上縱隔及腋下淋巴結(jié)，由于早期淋巴結(jié)較小，傳統(tǒng)影像學(xué)檢查難于定性，患者可僅表現(xiàn)為降鈣素升高和（或）降鈣素升高所致的腹瀉。而且，MTC術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移一旦累及食管、氣管，再次手術(shù)便很難徹底清除。因此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移灶對(duì)提高M(jìn)TC患者生存率和生存質(zhì)量至關(guān)重要。臨床上常通過(guò)降鈣素來(lái)監(jiān)測(cè)MTC復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，雖然靈敏度和特異度高，但是無(wú)法進(jìn)一步提供病灶的位置、與鄰近組織關(guān)系等重要信息。分子影像學(xué)檢查能在早期發(fā)現(xiàn)病灶的放射性異常攝取，兩者結(jié)合才能達(dá)到最大診斷效能。

DMSA并不被正常的甲狀腺、唾液腺及胃所攝取，雖然也能部分顯示其他腫瘤如頭頸部腫瘤、骨轉(zhuǎn)移瘤、腦部腫瘤及肺癌等，但以MTC攝取為最高，腫瘤/血液、腫瘤/肌肉比值高［19-20］。MTC攝取DMSA的機(jī)制可能是五價(jià)锝能與兩個(gè)DMSA配體中的4個(gè)巰基形成較為穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，使DMSA持續(xù)分布于血漿中；當(dāng)DMSA與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后會(huì)發(fā)生水解反應(yīng)，產(chǎn)生類似于磷酸根PO43-的锝酸根TcO43-，被腫瘤細(xì)胞攝取并參與磷酸代謝。另外，有學(xué)者指出腫瘤組織攝取DMSA受局部pH值和血供的影響：腫瘤細(xì)胞代謝活躍，糖酵解旺盛，產(chǎn)生大量乳酸，導(dǎo)致局部pH值降低，從而可提高對(duì)DMSA的攝?。欢≡畈课谎┴S富，也能夠加強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)DMSA的親和力［6,21］。

24例MTC術(shù)后患者的DMSA和TOC顯像結(jié)果顯示，前者明顯優(yōu)于后者，后者偏低的靈敏度與文獻(xiàn)報(bào)道相似［2］。可能原因是SSTR有SSTR1～5共5個(gè)亞型，TOC只對(duì)SSTR2有較高親和力，而MTC高表達(dá)的SSTR中SSTR2只占少數(shù)［22］。本研究中DMSA顯像結(jié)果無(wú)假陽(yáng)性病灶，患者診斷靈敏度為62.5%，病灶診斷靈敏度為93.2%，探測(cè)到最小淋巴結(jié)的短徑為0.5 cm，該處靶本比為3.2；而文獻(xiàn)報(bào)道傳統(tǒng)影像學(xué)檢查對(duì)病灶的靈敏度為44%～74%，且超聲、CT和MRI等對(duì)淋巴結(jié)等轉(zhuǎn)移灶的診斷都是依據(jù)形態(tài)、密度變化來(lái)判斷，對(duì)于＞1.0 cm或與周圍正常組織有明顯差異的病灶能較好地探測(cè)。另外，DMSA能夠?qū)θ砥綊哧?yáng)性部位進(jìn)行斷層顯像，而超聲、MRI等只針對(duì)臨床高度懷疑部位檢查，當(dāng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移特別是罕見部位轉(zhuǎn)移時(shí)檢出率明顯降低［23-24］。18F-FDG PET/CT能夠進(jìn)行全身顯像，對(duì)葡萄糖代謝增高的病灶具有很高的檢出率，對(duì)MTC中主要為CEA升高者定性原發(fā)灶、尋找轉(zhuǎn)移灶有重要的作用，術(shù)后單純降鈣素增高者陽(yáng)性率僅為65.7%，病灶靈敏度為73.3%［25］，且部分炎性增生淋巴結(jié)會(huì)假陽(yáng)性攝取?？傮w而言，18F-FDG PET/CT對(duì)MTC在內(nèi)的低分級(jí)高分化的NEN陽(yáng)性率均低［26］。Diehl等［24］研究提示，18F-FDG對(duì)于降鈣素≤500 pg/mL的病灶靈敏度為67%，＞500 pg/mL時(shí)靈敏度增至87%。本研究也顯示，DMSA顯像對(duì)于降鈣素≤500 pg/mL的病灶靈敏度為81.8%，＞500 pg/mL時(shí)增至97.0%，表明DMSA顯像靈敏度隨著血清降鈣素水平的升高而上升。這是由于降鈣素水平能夠在一定程度上反映MTC的進(jìn)展程度和病灶大小，當(dāng)降鈣素為10～40 pg/mL時(shí)，可能已經(jīng)有較小轉(zhuǎn)移灶存在，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者一般＞150 pg/mL甚至＞1 000 pg/mL［4,16,24］。另外，本研究中DMSA對(duì)軟組織病灶的靈敏度為94.4%，對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶的靈敏度則低于文獻(xiàn)報(bào)道［27］，為87.5%，可能與本組病例骨轉(zhuǎn)移數(shù)量不多有關(guān)。

對(duì)MTC廣泛轉(zhuǎn)移、術(shù)后殘留或切緣陽(yáng)性患者實(shí)施化療及局部放療后生存率無(wú)明顯提高，131I治療可試用于伴分化型甲狀腺癌的MTC患者，對(duì)單純MTC意義不大［28-29］。根據(jù)DMSA能夠被腫瘤組織攝取和滯留的特點(diǎn)，可用治療性核素186Re或188Re制備186Re(V)-DMSA或188Re(V)-DMSA治療MTC亞臨床轉(zhuǎn)移灶，但需要解決核素來(lái)源和在減少腎臟攝取上進(jìn)一步研究［30］。目前，針對(duì)降鈣素大量釋放所致的嚴(yán)重腹瀉，已開始用生長(zhǎng)抑素治療。還有一些靶向藥物，如抗血管生成的索拉菲尼、針對(duì)RET信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的伊馬替尼及處于臨床試驗(yàn)階段的ZD6474等，因有一定的治療效果和較低的不良反應(yīng)，已初見端倪［31-32］。TOC對(duì)MTC的陽(yáng)性率雖然較低，但能夠在一定程度上反映靶病灶SSTR的表達(dá)和分布情況，有助于決定是否采取奧曲肽、蘭瑞肽等治療，并對(duì)預(yù)后、療效判斷可能有用。因此，宜對(duì)所有DMSA檢查陽(yáng)性的患者，再次進(jìn)行TOC顯像［33-34］。

由于DMSA顯像對(duì)MTC原發(fā)灶特異度極高［7,21］，本研究不再重復(fù)DMSA的特異性研究。而TOC在正常甲狀腺內(nèi)有一定的分布，因此對(duì)術(shù)后甲狀腺區(qū)TOC的攝取應(yīng)慎重判斷。

綜上所述，DMSA是一種經(jīng)典且理想的親腫瘤顯像劑，注射DMSA后2 h就能達(dá)到理想的顯像狀態(tài)，整個(gè)檢查過(guò)程時(shí)間短，圖像質(zhì)量高，對(duì)于MTC相關(guān)病灶具有較高的檢出率和靈敏度，在MTC患者的術(shù)后隨訪、可疑結(jié)節(jié)的鑒別診斷、決定是否手術(shù)及早期療效評(píng)價(jià)中有較好的應(yīng)用價(jià)值和不可替代的作用。