全 晉，孫貴銀，肖 何，向德兵△

(1.重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科 402260；2.中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬 大坪醫(yī)院腫瘤中心，重慶 400042)

卵巢癌是常見的婦科腫瘤，其中以卵巢上皮癌發(fā)病率最高，60%～70%的患者常因腹腔積液引起的腹脹、腹痛就診，確診時(shí)已屬臨床晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，而臨床上以化療為主的綜合治療，患者預(yù)后差[1]。惡性腹腔積液可引起腹痛、腹脹、蛋白丟失及呼吸、循環(huán)、消化、泌尿等系統(tǒng)功能障礙，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量。因此，臨床急需開展提高晚期卵巢癌合并惡性腹水化療療效的研究。近年來(lái)通過局部熱療的方式以增加化療療效的研究逐漸增多。本研究采用局部熱療聯(lián)合靜脈含鉑化療方案對(duì)卵巢癌患者進(jìn)行治療，取得了較好的近期療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2012年1月至2015年12月江津區(qū)人民醫(yī)院卵巢上皮癌合并惡性腹腔積液的患者共102例進(jìn)行回顧性研究，年齡23～80歲、中位年齡58歲。研究納入術(shù)后復(fù)發(fā)或僅探查、穿刺、抽液明確病理診斷但均未行化療，同時(shí)伴有腹腔積液的患者，其中漿液性腺癌79例、黏液性腺癌13例、內(nèi)膜樣癌5例、混合性腺癌3例、透明細(xì)胞癌2例。納入標(biāo)準(zhǔn)：有明確的影像、檢驗(yàn)、病理等證據(jù)證明為惡性腹腔積液；參照國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)2013年關(guān)于卵巢癌的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[2]，綜合檢查手段證實(shí)患者臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期；至少有1個(gè)符合實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST標(biāo)準(zhǔn))的靶區(qū)作為評(píng)估對(duì)象；卡氏評(píng)分(KPS評(píng)分)≥60分；無(wú)化療、熱療禁忌證；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。所有患者治療前均簽署書面知情同意書。102例患者分為局部熱療+全身化療組(試驗(yàn)組)45例和單純?nèi)砘熃M(對(duì)照組)57例。兩組患者年齡、腫瘤分期、糖類抗原125(CA125)、腹圍、KPS得分等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法

1.2.1靜脈化療 采用紫杉醇+順鉑方案(TP方案：第1天，紫杉醇175 mg/m2；第1天或第2天，順鉑70 mg/m2)。或者采用紫衫醇+卡鉑(TC方案：第1天，紫杉醇175 mg/m2；第1天或第2天，卡鉑，按照曲線下面積=5計(jì)算使用量)聯(lián)合靜脈滴注。根據(jù)患者病情變化每3～4周重復(fù)。使用紫杉醇前12.0 h及0.5 h給予糖皮質(zhì)激素抗過敏預(yù)處理，使用過程中密切監(jiān)測(cè)生命體征。使用順鉑前1 d常規(guī)水化處理。化療前后常規(guī)止吐、抑酸治療，定期檢測(cè)肝腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)等。所有患者均完成4～6周期的化療，化療期間未抽取腹腔積液治療。

1.2.2熱療 試驗(yàn)組患者在靜脈化療基礎(chǔ)上還采用MTC-3D體外微波熱療系統(tǒng)進(jìn)行治療，該系統(tǒng)最大功率85 W×4，頻率(2 450±50)MHz?；颊呷∈孢m體位，針對(duì)卵巢或影像學(xué)可評(píng)估的腹盆腔病灶進(jìn)行治療，設(shè)置治療溫度為42.0～43.0 ℃，治療時(shí)間50～60 min，化療開始后的第1～5天進(jìn)行熱療，間隔24 h。治療期間注意觀察、保護(hù)患者手術(shù)切口、穿刺點(diǎn)、臍部及腹部皮膚，防止?fàn)C傷。

1.2.3隨訪 采取門診與住院相結(jié)合的方式進(jìn)行，內(nèi)容包括患者主訴、查體、影像學(xué)及試驗(yàn)室檢查。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià) 客觀療效按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，有效率=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%。

1.3.2生活質(zhì)量改善情況 包括以下3個(gè)方面：腹圍、腹脹評(píng)分、身體一般情況。第3周期治療結(jié)束后4周進(jìn)行評(píng)價(jià)。腹圍測(cè)量方法：患者坐位，充分暴露腹部，使用軟皮尺測(cè)量，以肚臍為準(zhǔn)，水平繞腹1周，測(cè)得數(shù)值即為腹圍。腹圍縮小在10%以上為生活質(zhì)量改善，腹圍增大在10%以上為生活質(zhì)量下降，腹圍變化在10%以內(nèi)為穩(wěn)定。腹脹評(píng)分：采取計(jì)分評(píng)分，腹脹明顯，嚴(yán)重影響呼吸，計(jì)3分；腹脹嚴(yán)重，不影響呼吸計(jì)2分；腹脹但不影響活動(dòng)，計(jì)1分；無(wú)腹脹，計(jì)0分。根據(jù)治療前后患者主訴腹脹變化確定腹脹改善、加重、穩(wěn)定。身體一般狀況：根據(jù)KPS評(píng)分，比較治療前和治療后的一般情況，評(píng)分提高值≥10分為一般情況改善，變化在10分以內(nèi)為一般情況穩(wěn)定，評(píng)分降低值≤10分為一般情況下降。

患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：3項(xiàng)指標(biāo)均改善、2項(xiàng)改善1項(xiàng)穩(wěn)定、1項(xiàng)改善2項(xiàng)穩(wěn)定，判斷為臨床有效，生活質(zhì)量改善；3項(xiàng)指標(biāo)中任意1項(xiàng)進(jìn)展，不論其余兩項(xiàng)變化情況，均判斷為臨床無(wú)效，生活質(zhì)量未改善；3項(xiàng)指標(biāo)均穩(wěn)定，判斷為臨床無(wú)效，生活質(zhì)量未改善。

1.3.4鉑類耐藥抵抗情況 鉑類耐藥：對(duì)初治以鉑類藥物為基礎(chǔ)的治療有明確反應(yīng)，且已達(dá)到臨床緩解，但停用藥物后在6個(gè)月復(fù)發(fā)。鉑類抵抗：化療期間沒有獲得疾病緩解。

1.3.52年生存率 觀察熱療是否改善晚期腹水卵巢癌患者的2年生存情況。

1.3.6不良反應(yīng)發(fā)生情況 按照WHO分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)治療不良反應(yīng)，分為0～Ⅳ級(jí)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)比較，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示[M(P25，P75)]，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，兩兩組間比較作多重校正。采用Cox回歸分析與總生存相關(guān)的預(yù)后因素。逐步向前Cox回歸分析卵巢癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià) 試驗(yàn)組與對(duì)照組近期療效對(duì)比顯示，試驗(yàn)組的有效率較對(duì)照組高(71.1%vs.64.9%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.506)。

2.2生活質(zhì)量改善情況 試驗(yàn)組的腹圍縮小程度、KPS改善情況較對(duì)照組更佳，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。試驗(yàn)組總的生活質(zhì)量改善情況也優(yōu)于對(duì)照組(P=0.043)。見表2。

表2 患者生活質(zhì)量改善情況

2.3兩組治療后腹脹評(píng)分情況比較 試驗(yàn)組治療后腹脹評(píng)分為0、1、2、3分的患者有11、23、7、4例，對(duì)照組分別有4、21、20、12例，試驗(yàn)組治療后腹脹評(píng)分下降更多，癥狀改善更明顯，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)。

2.4CA125半衰期和恢復(fù)情況比較 試驗(yàn)組的患者CA125半衰期為11.35(8.07，36.33)d，對(duì)照組為18.66(8.58，53.71)d，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。試驗(yàn)組患者CA125下降至正常水平的患者比例為73.3%，對(duì)照組為59.6%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.148)。

2.5鉑類化療藥物耐藥、抵抗情況 試驗(yàn)組和對(duì)照組鉑類化療藥物抵抗率比較(8.9%vs.8.8%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；試驗(yàn)組的鉑類耐藥率(20.0%)稍低于對(duì)照組(28.1%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.635)。

2.62年生存率 試驗(yàn)組2年生存率51.1%，對(duì)照組2年生存率45.6%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.581)。試驗(yàn)組中位生存時(shí)間29個(gè)月，對(duì)照組中位生存時(shí)間21個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.454)。與2年生存率相關(guān)的獨(dú)立影響因素有：腫瘤有效率(P<0.001)、治療前腹圍值(P=0.018)、治療后腹圍值(P<0.001)、腹脹評(píng)分下降(P<0.001)、KPS評(píng)分改善(P<0.001)、總生存質(zhì)量改善(P<0.001)、CA125半衰期(P<0.001)、鉑類耐藥抵抗情況(P<0.001)。

2.7不良反應(yīng)發(fā)生情況 試驗(yàn)組及對(duì)照組患者均可耐受化療相關(guān)的不良反應(yīng)，未出現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止治療的情況。兩組患者中化療的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸反應(yīng)，多為Ⅰ～Ⅲ度；骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞和血小板降低，胃腸反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、便秘。采用加強(qiáng)升白細(xì)胞、升血小板、止吐、抑酸等對(duì)癥支持治療，同時(shí)根據(jù)患者病情調(diào)整治療方案。試驗(yàn)組與對(duì)照組發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的比例為17.8%和15.8%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.789)；發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度胃腸反應(yīng)24.4%和21.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.684)。試驗(yàn)組嚴(yán)重不良反應(yīng)率稍高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。熱療不良反應(yīng)主要為腹部局部皮膚輕度燙傷4例，給予冷濕敷、變換熱療角度、保護(hù)局部皮膚等措施，所有燙傷均在1周內(nèi)恢復(fù)，在后續(xù)治療中未再燙傷，未觀察到因熱療增加化療全身不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 討 論

卵巢癌目前居?jì)D科腫瘤病死率第一位[4]，該病早期缺乏典型癥狀，多數(shù)患者就診時(shí)已處晚期，常合并有惡性腹腔積液，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[5]，導(dǎo)致患者進(jìn)食水困難、嘔吐、腸梗阻、腹腔多器官功能衰竭、低蛋白血癥等多種并發(fā)癥。單純抽取腹腔積液減輕腹壓的方法反而進(jìn)一步加重惡病質(zhì)的程度，容易發(fā)生穿刺點(diǎn)滲液、腹腔感染等，只有控制腫瘤，才能有效地減少腹腔積液量，提高生存質(zhì)量，并在此基礎(chǔ)上延長(zhǎng)生存時(shí)間。

化療是晚期卵巢癌的主要治療手段，紫杉醇聯(lián)合順鉑/卡鉑是美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中推薦的晚期卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)化療方案[6]，但該方案對(duì)于改善腹腔積液的患者近期生存質(zhì)量的程度和速度不佳，且遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率較高，盡管美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局推薦了蒽環(huán)類、吉西他濱、VP-16等二線治療藥物，但近遠(yuǎn)期效果始終有限[7]。在暫無(wú)較好方案解決遠(yuǎn)期療效的情況下，如何快速地緩解患者癥狀，提高近期生存質(zhì)量是目前臨床工作面臨的主要問題，而局部熱療與化療聯(lián)合使用，能起到協(xié)同、增敏、抑制耐藥的作用[8]，其機(jī)制可能有：(1)在高溫環(huán)境中，腫瘤血管灌注增加，局部血藥濃度提高；(2)腫瘤細(xì)胞膜在高熱下通透性增加，胞內(nèi)藥物濃度較單純化療時(shí)增高[9]；(3)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的蛋白在高熱下變性，阻礙了DNA損傷修復(fù)及細(xì)胞耐藥[10-11]。因此本研究選擇熱療聯(lián)合化療的方法，達(dá)到了快速消退惡性腹腔積液的效果，改善癥狀，提高患者生存質(zhì)量。

本研究中熱療聯(lián)合化療在有腹腔積液的晚期卵巢患者中能夠明顯改善近期生活質(zhì)量，有確切的療效，總改善率達(dá)到80.0%，較單純化療61.4%的改善率有明顯提高，尤其是在減小腹圍和減輕腹脹兩個(gè)方面效果顯著，對(duì)于患者生活質(zhì)量和心理狀態(tài)的改善具有積極地臨床意義。

CA125是明確的影響卵巢癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素[12]，同時(shí)也是反映疾病動(dòng)態(tài)變化的指標(biāo)，從而評(píng)價(jià)患者預(yù)后情況[13-16]。本研究中試驗(yàn)組的CA125半衰期較單純化療組短，提示CA125下降程度更多、下降速度更快，預(yù)示著熱療聯(lián)合化療可能在部分療效方面優(yōu)于單純化療組。

在其他指標(biāo)中，試驗(yàn)組與對(duì)照組治療近期有效率、CA125恢復(fù)正?；颊弑壤龜?shù)、鉑類耐藥的患者比例、2年生存率、2年生存曲線的比較，差異雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但熱療聯(lián)合化療組仍體現(xiàn)出了積極趨勢(shì)，對(duì)臨床工作仍有一定的指導(dǎo)意義。但在面對(duì)鉑類抵抗的這部分卵巢癌患者時(shí)，聯(lián)合治療并不能體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。

晚期卵巢癌合并腹腔積液的患者的2年生存率與患者治療前狀態(tài)及近期療效有相關(guān)性，治療前腹圍較小、治療后盆腔腫瘤消退較好、腹圍下降多、腹脹評(píng)分減輕多、KPS評(píng)分改善多、CA125半衰期短的患者2年生存率更高，而出現(xiàn)鉑類耐藥抵抗的患者則提示預(yù)后更差。

在治療不良反應(yīng)方面，兩組常見的骨髓抑制和消化道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。熱療治療中常有燙傷等不良反應(yīng)，但多輕微，經(jīng)對(duì)癥處理后可在短期內(nèi)恢復(fù)，不影響治療的連續(xù)性，在熱療過程中加強(qiáng)與患者溝通和監(jiān)測(cè)溫度變化是可以預(yù)防燙傷的。

本研究關(guān)注到，既往關(guān)于腹水的量化指標(biāo)常采用積液消退或增多50%、25%的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[中國(guó)腫瘤熱療臨床應(yīng)用指南(2017.V1.1)]，這一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在臨床實(shí)踐中難以量化，無(wú)法確定檢查的方法、測(cè)量及判定標(biāo)準(zhǔn)，因此本研究采用腹圍測(cè)量法，更易量化和可操作。在生活質(zhì)量評(píng)價(jià)方面，根據(jù)腫瘤熱療臨床應(yīng)用指南，本研究采用了體質(zhì)量、疼痛及一般情況變化情況作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，然而在腹腔大量積液患者中，體質(zhì)量變化常因積液的明顯變化而難以真實(shí)、準(zhǔn)確判斷。疼痛也并非腹腔大量積液患者的主訴，患者及家屬更關(guān)注腹圍腹脹的變化情況，以期改善進(jìn)食狀態(tài)，這甚至是部分患者入院的主要訴求。因此本研究中采用了腹圍和腹脹評(píng)分，在2年生存率相關(guān)的獨(dú)立因素分析中也證實(shí)了腹圍和腹脹的變化是評(píng)價(jià)2年期療效的重要指標(biāo)。目前腹圍與腹腔積液消退百分比的關(guān)系尚無(wú)明確的換算標(biāo)準(zhǔn)，腹脹評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)也待統(tǒng)一，同時(shí)是否還有更客觀、更可靠、操作性更強(qiáng)的指標(biāo)，還有待更深入的觀察和研究。