癲癇合并偏頭疼均由腦功能障礙所致，具有反復(fù)發(fā)作特點(diǎn)，兩者可合并出現(xiàn)，可先后發(fā)生，也可同時(shí)發(fā)生，偏頭痛是癲癇發(fā)作的先兆表現(xiàn)或癲癇后癥狀，癲癇和頭痛發(fā)病機(jī)制關(guān)系密切[1- 3]。有研究認(rèn)為，癲癇和偏頭疼發(fā)病機(jī)制具有共同性，認(rèn)為許多抗癲癇藥物可治療偏頭痛[4]。天麻素具有鎮(zhèn)痛、抗癲癇作用，可顯著改善腦血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，保護(hù)神經(jīng)元和改善心肌功能[5- 6]。韓振強(qiáng)[7]應(yīng)用天麻素治療眩暈癥，取得顯著療效；郭學(xué)廷等[8]應(yīng)用天麻素治療偏頭痛，發(fā)現(xiàn)近期改善頭痛效果顯著；邊立功等[9]在癲癇大鼠應(yīng)用天麻素治療，發(fā)現(xiàn)可顯著降低癲癇發(fā)作頻率，降低癲癇大鼠死亡率。目前國(guó)內(nèi)有關(guān)天麻素治療癲癇合并偏頭痛的臨床治療報(bào)道較少，本研究應(yīng)用天麻素治療68例癲癇合并偏頭疼病人，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年5月—2015年5月我院68例癲癇合并偏頭疼病人作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床表現(xiàn)及腦電圖或常規(guī)檢查符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，確診為癲癇者；臨床表現(xiàn)符合偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，頻繁頭痛，每個(gè)月超過(guò)3次，頭痛發(fā)作時(shí)間4 h～72 h，頭痛發(fā)作表現(xiàn)為搏動(dòng)性、單側(cè)性、中度或重度疼痛的2項(xiàng)，頭痛影響正常生活，伴有畏光、畏聲、嘔吐、惡心中的1項(xiàng)者；癲癇癥狀≥3個(gè)月，正在接受抗癲癇藥物治療；頭顱CT或MRI檢查未見(jiàn)異常者；均簽署知情同意書(shū)，同意配合本研究方案者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腦炎、腦部惡性腫瘤、代謝類(lèi)疾病、顱腦損傷等所致癲癇或偏頭痛者；有嚴(yán)重精神病史者；有外科手術(shù)治療癲癇史者；合并嚴(yán)重心、肝、腎等器官類(lèi)疾病者；近期或正在使用治療頭痛類(lèi)藥物者；對(duì)本研究用藥有禁忌證者；妊娠及哺乳期婦女。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。將68例癲癇合并偏頭疼病人根據(jù)治療方案不同，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，各34例。對(duì)照組男16例，女18例；年齡10歲～65歲(38.51歲±5.26歲)；癲癇類(lèi)型：全身性強(qiáng)直痙攣發(fā)作者22例，原發(fā)性復(fù)雜部分發(fā)作8例，單純部分發(fā)作4例；偏頭痛程度：Ⅰ級(jí)(輕度)9例，Ⅱ級(jí)(中度)14例，Ⅲ級(jí)(重度)11例。治療組男17例，女17例；年齡12歲～67歲(39.18歲±6.32歲)；癲癇類(lèi)型：全身性強(qiáng)直痙攣發(fā)作者23例，原發(fā)性復(fù)雜部分發(fā)作7例，單純部分發(fā)作4例；偏頭痛程度：Ⅰ級(jí)(輕度)8例，Ⅱ級(jí)(中度)14例，Ⅲ級(jí)(重度)12例。兩組病人一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 所有病人入院后均維持原抗癲癇藥物治療，給予常規(guī)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑治療；對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予鹽酸氟桂利嗪膠囊(Flunarizine Hydrochloride Capsules，北京優(yōu)華藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033098，5 mg以C26H26F2N計(jì)算)治療，服用劑量每日5 g，睡前服用；治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予天麻素片(Gastrodin Tablets，黑龍江鼎恒升藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H23023529，規(guī)格：每片25 mg)治療，服用劑量每次75 mg，每日3次。兩組病人均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月臨床改善效果，療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：控制為治療后觀察期內(nèi)無(wú)癲癇及偏頭痛發(fā)作；顯效為治療后癲癇及偏頭痛發(fā)作頻率減少≥75%；有效為治療后癲癇及偏頭痛發(fā)作頻率減少≥50%；無(wú)效為癲癇及偏頭痛發(fā)作頻率減少<50%，或發(fā)作頻率較治療前增加。比較兩組治療前和治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的偏頭疼發(fā)作頻率、發(fā)作時(shí)間。血清炎癥因子：比較兩組病人治療前后血清白細(xì)胞介素- 6(IL- 6)、白細(xì)胞介素- 8(IL- 8)、腫瘤壞死因子- α(TNF- α)含量，均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組病人治療前后BDNF含量。氧化應(yīng)激：檢測(cè)兩組病人治療前后血清氧化型低密度脂蛋白(ox- LDL)、芳香酯酶(ARE)、對(duì)氧磷酶- 1(PON- 1)及8- 羥基鳥(niǎo)嘌呤(8- OHG)水平變化，ox- LDL和PON- 1采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，ARE采用比色分析法檢測(cè)；8- OHG采用高效液相色譜法分析。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月治療效果比較 治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月，治療組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月治療效果比較 例(%)

2.2 兩組治療前后每個(gè)月偏頭痛發(fā)作次數(shù)和每次發(fā)作時(shí)間比較 治療后兩組偏頭痛發(fā)作頻率和發(fā)作時(shí)間顯著低于治療前，且治療組治療后3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月偏頭痛發(fā)作頻率和時(shí)間均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后每個(gè)月偏頭痛發(fā)作次數(shù)和每次發(fā)作時(shí)間比較(±s)

2.3 兩組治療前后血清炎癥因子和BDNF水平比較 治療后兩組IL- 6、IL- 8、TNF- α和BDNF含量均顯著降低，且治療后治療組下降幅度顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子和BDNF水平比較(±s)

2.4 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療后，兩組ox- LDL和8- OHG含量均顯著降低，ARE和PON- 1含量顯著升高，且治療后治療組改善顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較(±s)

3 討 論

國(guó)外研究顯示，癲癇和偏頭痛發(fā)作均與皮質(zhì)擴(kuò)步性抑制有關(guān)，皮質(zhì)擴(kuò)步性抑制可導(dǎo)致持續(xù)性Na+內(nèi)流、Na+- K+泵異常導(dǎo)致神經(jīng)元異常放電，誘發(fā)癲癇，而皮質(zhì)擴(kuò)步性抑制可激活三叉血管系統(tǒng)，導(dǎo)致偏頭痛，癲癇與偏頭痛為相同事件的不同反應(yīng)[11]。有研究顯示，先兆性偏頭痛可引起腦血流量下降，易誘發(fā)癲癇，而癲癇發(fā)作后血管擴(kuò)張、病灶處大靜脈突然充血可激活三叉血管系統(tǒng)，釋放神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)加劇頭痛反應(yīng)[12]。

本研究應(yīng)用天麻素輔助治療癲癇合并偏頭痛病人，療效顯著。加用天麻素治療的病人，其治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月總有效率顯著高于對(duì)照組，偏頭痛發(fā)作頻率和發(fā)作時(shí)間顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明天麻素可降低癲癇與偏頭痛發(fā)作頻率，提高治療總有效率。天麻素提取自名貴藥材天麻，鎮(zhèn)靜、抗癲癇效果顯著，可改善腦血流動(dòng)力學(xué)紊亂，保護(hù)神經(jīng)元和改善心肌功能[7，13]。許多臨床研究結(jié)果顯示，天麻素改善眩暈、頭痛效果顯著[7- 8]。有關(guān)天麻素治療癲癇，國(guó)內(nèi)研究多見(jiàn)于小鼠模型，臨床報(bào)道較少，王加強(qiáng)等[14]使用天麻素輔助治療慢性頑固性癲癇，結(jié)果顯示，慢性頑固性癲癇病人維持原服用抗癲癇藥物基礎(chǔ)上，加用天麻素治療，可顯著降低癲癇發(fā)作頻率，與本研究結(jié)果類(lèi)似。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，天麻素藥效快，不易在體內(nèi)積累，可經(jīng)血腦屏障快速進(jìn)入腦部血液循環(huán)，在腦、血液和肝臟中快速分解為天麻苷元，天麻苷元可在腦內(nèi)發(fā)揮鎮(zhèn)靜、保護(hù)神經(jīng)元、增加腦血流量、抗驚厥作用等，最后經(jīng)腎臟排出體外[15]，故應(yīng)用天麻素治療癲癇和偏頭疼，見(jiàn)效快，療效顯著。

本研究結(jié)果顯示：治療后治療組炎癥因子IL- 6、IL- 8和TNF- α含量顯著下降，提示天麻素改善炎癥反應(yīng)效果顯著。癲癇病人神經(jīng)元異常放電后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能可產(chǎn)生短暫性失調(diào)，膠質(zhì)細(xì)胞功能變化誘發(fā)大量炎癥因子如IL- 6、IL- 8、TNF- α表達(dá)，引起炎癥反應(yīng)，此外，偏頭疼病人頭痛發(fā)作時(shí)，P物質(zhì)等過(guò)量釋放亦可誘發(fā)炎癥因子大量IL- 6、IL- 8、TNF- α等表達(dá)，而炎癥反應(yīng)加劇會(huì)增加神經(jīng)元興奮性和進(jìn)一步激活三叉血管系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和凋亡，引起海馬硬化等病理性病變發(fā)生，加重癲癇和偏頭痛癥狀[16- 17]。

BDNF主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，生理濃度較低，許多研究顯示，BDNF在癲癇病人體內(nèi)表達(dá)顯著上調(diào)，在癲癇發(fā)作后2 h～4 h內(nèi)達(dá)到高峰[18]。BDNF與偏頭痛發(fā)作相關(guān)激素和鈣素基因相關(guān)肽調(diào)節(jié)有關(guān)，在偏頭痛發(fā)生、發(fā)展過(guò)程發(fā)揮重要作用，參與中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)疼痛和發(fā)展過(guò)程[19]。本研究結(jié)果顯示，治療前，治療組病人體內(nèi)BDNF顯著增高，與王寧群等[18]研究結(jié)果一致；治療后，病人BDNF含量顯著降低，說(shuō)明天麻素抗癲癇和改善偏頭痛效果顯著。癲癇和偏頭痛共發(fā)機(jī)制暫無(wú)統(tǒng)一定論，有研究證實(shí)，活性氧參與癲癇和偏頭痛發(fā)作過(guò)程，且氧化損傷與病情發(fā)作持續(xù)時(shí)間呈顯著正相關(guān)[20- 21]。本研究顯示，加用天麻素治療后，病人氧化劑ox- LDL和8- OHG水平顯著下降，抗氧化劑ARE和PON- 1水平顯著上升，說(shuō)明加用天麻素可顯著改善病人氧化應(yīng)激水平，改善腦部氧化應(yīng)激損傷。Ueda等[21]研究顯示，抗癲癇藥物通過(guò)降低脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)和下調(diào)海馬區(qū)谷氨酸鹽水平增加機(jī)體抗氧化劑表達(dá)，從而發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用，提示天麻素可能對(duì)這一保護(hù)過(guò)程有促進(jìn)作用。

綜上所述，天麻素可顯著降低癲癇合并偏頭疼病人癲癇與頭痛發(fā)作頻率，提高治療總有效率，降低炎癥因子和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，改善氧化應(yīng)激，療效顯著。