，

手術(shù)創(chuàng)傷對機(jī)體的強烈應(yīng)激可引起胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，IR可影響機(jī)體代謝、加重組織蛋白分解，使機(jī)體抗感染能力顯著下降，對病人術(shù)后恢復(fù)不利。體外循環(huán)(CPB)下心臟瓣膜置換術(shù)IR的發(fā)生日益引起關(guān)注[1]。有研究表明，腫瘤壞死因子α(TNF- α)和白細(xì)胞介素- 6(IL- 6)對IR的發(fā)生發(fā)展起重要作用[5]。右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和抑制交感神經(jīng)興奮作用，同時具有明顯的抗炎作用。本研究旨在探討右美托咪定對對CPB臟瓣膜置換術(shù)病人圍術(shù)期炎性反應(yīng)和IR的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院心外科擇期CPB下行心臟瓣膜置換術(shù)病人60例，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅱ級～Ⅲ級，男38例，女22例；年齡30歲～65歲，體重45 kg～75 kg；美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ級或Ⅲ級，二尖瓣置換術(shù)31例，主動脈瓣置換術(shù)20例，聯(lián)合瓣膜置換術(shù)9例。所有病人無心臟手術(shù)史和糖尿病、冠心病、感染性疾病史，術(shù)前肝腎功能及血糖正常，左室射血分?jǐn)?shù)≥40%，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和右美托咪定組。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，所有病人均簽訂知情同意書。

1.2 麻醉方法 兩組病人術(shù)前常規(guī)禁飲、禁食8 h，病人術(shù)前肌肉注射東莨菪堿0.3 mg，連續(xù)監(jiān)測無創(chuàng)血壓(NIBP)、心電圖(ECG)、血氧飽和度(SpO2)。局部麻醉下左側(cè)橈動脈穿刺置管監(jiān)測動脈血壓。右美托咪定組麻醉誘導(dǎo)前10 min靜脈泵入右美托咪定注射液負(fù)荷劑量0.5 μg/kg，10 min后改為維持劑量0.5 μg/(kg·h)至手術(shù)結(jié)束。對照組給予等速等量的生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)：咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg，芬太尼4 μg/kg～6 μg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，阿曲庫銨0.5 μg/kg。氣管插管后行機(jī)械通氣，吸入氧濃度70%，吸入氧流量2 L/min，潮氣量(VT)8 mL/kg～10 mL/kg，呼吸10次/min～12次/min，吸呼比1∶2，維持呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)35 mmHg～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。于右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺，置入3腔中心靜脈導(dǎo)管用于輸液和監(jiān)測CVP。麻醉維持：靜脈泵注丙泊酚[1.5 mg/(kg·h)～4.0 mg/(kg·h)]，瑞芬太尼[0.1 μg/(kg·min)～0.3 μg/(kg·min)]，阿曲庫銨間斷靜脈推注。CPB前后維持平均動脈壓(MAP)70 mmHg～90 mmHg，CPB間維持MAP50 mmHg～80 mmHg，主動脈阻斷前維持心率60次/min～100次/min，主動脈開放后維持心率70次/min～100次/min。CPB前后維持中心靜脈壓(CVP) 9 cmH2O～12 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，氣道峰壓≤20 cmH2O。術(shù)中靜脈輸注乳酸林格氏液、聚明膠肽、紅細(xì)胞懸液和新鮮冰凍血漿，并酌情給予多巴胺、阿托品、去氧腎上腺素等血管活性藥物，以維持血流動力學(xué)穩(wěn)定。根據(jù)動脈血氣分析結(jié)果及時糾正酸堿平衡和電解質(zhì)紊亂，以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)平衡。CPB采用JostraHL20型體外循環(huán)機(jī)(Maquet公司，德國)，西京膜式氧合器。預(yù)充乳酸林格氏液、聚明膠肽和5%Na2CO3。CPB前靜脈注射肝素400 U/kg，使活化凝化時間(ACT)>480 s；采用4∶1高鉀含血冷停搏液經(jīng)主動脈根部順行間斷灌注以保護(hù)心肌。CPB期間維持鼻咽溫度(30～32)℃。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于麻醉誘導(dǎo)后切皮前(T0)，CPB開始后30 min(T1)，停CPB(T2)，CPB結(jié)束后2 h(T3)，采集頸內(nèi)靜脈血5 mL，測定血糖(BG)、血清胰島素(Ins)、IL- 6、TNF- α濃度，采用穩(wěn)態(tài)模式評估法計算IR指數(shù)(HOMA- IR)，采用QUICKI法計算胰島素敏感指數(shù)(ISI)。胰島素敏感指數(shù)(ISI)=1/(血糖×胰島素)。HOMA值為同一血樣Ins濃度與BG濃度乘積除以22.5，將非正態(tài)分布HOMA值通過對數(shù)轉(zhuǎn)換為lgHOMA值后呈正態(tài)分布。所有測定值按校正值=實測值×[術(shù)前血細(xì)胞比容(Hct)/采樣時Hct]進(jìn)行校正。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較(見表1)。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組病人不同時間點TNF- α、IL- 6、BG、Ins比較 與T0時比較，兩組病人T1、T2和T3兩組病人TNF- α、IL- 6、Ins、BG水平明顯升高(P<0.05)。右美托咪定組T1、T2和T3時TNF- α和IL- 6及T1、T2時Ins和BG均明顯低于對照組同時間(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組病人不同時間點TNF- α、IL- 6、BG和Ins比較(±s)

2.3 兩組病人不同時間點lgHOMA和ISI比較 與T0時比較，T1、T2和T3時兩組病人lgHOMA明顯升高，ISI明顯降低(P<0.05)；右美托咪定組T1、T2時lgHOMA明顯低于同時間對照組，ISI明顯高于同時間對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組病人不同時間點HOMA- IR和ISI比較(±s)

3 討 論

IR是機(jī)體、組織、細(xì)胞或亞細(xì)胞的一種異常病理生理狀態(tài)，是指胰島素靶組織對胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用的抵抗，需要超常量的胰島素引起正常量反應(yīng)的一種狀態(tài)。CPB下心臟瓣膜置換術(shù)期間，麻醉、創(chuàng)傷、低體溫、低血壓、血液稀釋、非搏動性灌注、缺血及再灌注損傷、補體及白細(xì)胞激活引發(fā)的全身炎性反應(yīng)綜合征等因素引起機(jī)體強烈應(yīng)激，應(yīng)激激素大量釋放，內(nèi)分泌及能量代謝失調(diào)，糖脂代謝紊亂，引起Ins敏感性下降，產(chǎn)生IR，導(dǎo)致血糖升高[2]。

有研究表明，ISI和HOMA值是反映IR程度的兩項常用指標(biāo)，ISI越低、HOMA值越大，IR程度越嚴(yán)重[3]。本研究CPB開始后組織對胰島素的敏感性較CPB前明顯降低，且在停止CPB后2 h仍持續(xù)較低水平，說明CPB期間發(fā)生嚴(yán)重IR。Mather等[4]認(rèn)為lgHOMA值與IR的相關(guān)性高于其他指標(biāo)。本研究T1、T2和T3時lgHOMA值明顯升高，提示CPB期間發(fā)生嚴(yán)重IR。

CPB下心臟瓣膜置換術(shù)導(dǎo)致IR因素較多，但本研究CPB開始后，Ins、BG水平明顯升高，TNF- α、IL- 6亦明顯升高，隨著TNF- α、IL- 6升高，lgHOMA值進(jìn)一步增加，ISI亦下降，提示術(shù)中炎性反應(yīng)致TNF- α、IL- 6升高是導(dǎo)致術(shù)后IR的重要原因之一。本研究結(jié)果顯示右美托咪定組在麻醉前TNF- α、IL- 6水平與對照組相近，隨著手術(shù)進(jìn)行，右美托咪定組TNF- α、IL- 6水平增加幅度小于對照組，右美托咪定組lgHOMA值上升幅度明顯低于對照組，ISI下降幅度亦明顯低于對照組。提示右美托咪定具有調(diào)控CPB期IR的作用。

有研究證實，IR的產(chǎn)生與機(jī)體炎性反應(yīng)增加有明顯關(guān)系，炎性介質(zhì)TNF- α、IL- 6增加是導(dǎo)致IR產(chǎn)生的重要原因[5]。TNF- α誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)絲氨酸激酶磷酸化阻礙胰島素受體底物(IRS)的酪氨酸位點磷酸化，干擾磷脂酰肌醇- 3激酶(PI3K)。PI3K是胰島素介導(dǎo)的細(xì)胞攝取葡萄糖、蛋白及脂肪合成必需的[6]。另有研究證實，TNF- α通過調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞內(nèi)胰島素反應(yīng)性葡萄糖轉(zhuǎn)運子(GLUTs)合成及干預(yù)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮IR作用[7]。IL- 6誘導(dǎo)細(xì)胞因子抑制物- 1和細(xì)胞因子抑制物- 3導(dǎo)致胰島素受體底物(IRS)下降，引起胰島素介導(dǎo)的IRS- 1磷酸化降低。

右美托咪定具有明顯的抗炎作用[8]。有研究證實，右美托咪定通過抑制炎性反應(yīng)，減少IL- 6、TNF- α等炎性因子表達(dá)[9]。有研究表明，右美托咪定可抑制凋亡蛋白半胱氨酸蛋白酶- 3的表達(dá)而降低TNF- α、IL- 6濃度[10]。蔣洪宇等[11]研究證實，右美托咪定可降低心內(nèi)直視手術(shù)病人炎性反應(yīng)，改善IR，與本研究與其結(jié)果基本一致。機(jī)體發(fā)生過多的應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致胰島素敏感性下降，出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖，是IR產(chǎn)生的重要原因[12]。右美托咪定可抑制交感神經(jīng)過度興奮并使迷走神經(jīng)張力增加，抑制術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)，降低血皮質(zhì)醇濃度，可能是右美托咪定降低IR的機(jī)制之一。

綜上所述，CPB下心臟瓣膜置換術(shù)中，右美托咪定可抑制病人炎癥反應(yīng)，增加胰島素敏感性，改善術(shù)中IR程度。