劉文昌

改進(jìn)大腦成像技術(shù)

阿蘭·賈薩諾夫是腦神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域新一代領(lǐng)軍人物。他對(duì)大腦的研究始于2004年，在哈佛大學(xué)拿到分子生物物理學(xué)的博士學(xué)位之后，出于對(duì)神經(jīng)科學(xué)強(qiáng)烈的興趣，賈薩諾夫來(lái)到麻省理工學(xué)院的麥戈文腦科學(xué)研究所任教，他試圖揭開(kāi)大腦的神秘面紗，理解大腦如何在微觀的分子層面上行使其復(fù)雜的功能。

幾個(gè)月之后，賈薩諾夫發(fā)現(xiàn)這非常困難，因?yàn)樗鄙僮銐蚓_的研究工具。比如，在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，科學(xué)家廣泛使用功能性磁共振成像來(lái)觀測(cè)大腦的活動(dòng)情況。這種技術(shù)是通過(guò)測(cè)量腦部各區(qū)域血液流動(dòng)的變化來(lái)反映大腦執(zhí)行特定任務(wù)時(shí)哪一部分會(huì)處于活躍狀態(tài)，這就好比是通過(guò)測(cè)量計(jì)算機(jī)各部件的熱量來(lái)分析計(jì)算機(jī)的工作情況。但是，血液流動(dòng)的變化通常發(fā)生在神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)的數(shù)秒鐘之后，無(wú)法及時(shí)反映大腦活動(dòng)的真實(shí)情況。而且，微小的血管限制了空間分辨率，成像可以分辨的最小體積中足以包含上千個(gè)神經(jīng)元，這對(duì)分工高度細(xì)化的腦部組織而言實(shí)在是太粗糙了。所以，出于對(duì)已有研究工具的不滿足，賈薩諾夫進(jìn)一步將研究方向定位為“分子影像學(xué)”，專門(mén)研究如何對(duì)大腦進(jìn)行更加精確的成像。

在麻省理工學(xué)院努力了幾年后，賈薩諾夫確實(shí)發(fā)明了一些研究大腦的好方法。他敏銳地意識(shí)到，相比起血液的流動(dòng)，鈣離子的活動(dòng)其實(shí)是反應(yīng)大腦神經(jīng)活動(dòng)更加直接的表征，因?yàn)樯窠?jīng)遞質(zhì)（在神經(jīng)元間傳遞信息的化學(xué)物質(zhì)）的釋放和神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)都需要鈣離子的參與，而且，只要神經(jīng)元興奮，就會(huì)有鈣離子進(jìn)入神經(jīng)元。如果能夠測(cè)量大腦鈣離子的活動(dòng)情況，就可以更加直接地繪出大腦活動(dòng)的圖像。

于是，賈薩諾夫?qū)⒁环N對(duì)鈣離子敏感的造影劑與超順磁性氧化鐵分子結(jié)合，發(fā)明了一種新型的納米鈣顆粒造影劑。實(shí)驗(yàn)時(shí)，賈薩諾夫和學(xué)生們將這種造影劑輸入動(dòng)物的大腦，然后再用功能性磁共振設(shè)備來(lái)對(duì)腦部成像，結(jié)果顯示，當(dāng)使用具備超級(jí)順磁性的鈣納米顆粒時(shí)，功能性磁共振設(shè)備的信號(hào)顯著增強(qiáng)，信噪比也更好。而且，基于此種造影劑而做出的腦部成像可以反映大腦局部瞬時(shí)的鈣離子的變化，也就由此研究了特定活動(dòng)下腦部組織的興奮情況。

讓基因成為跟蹤工具

賈薩諾夫認(rèn)為，分子影像學(xué)的目標(biāo)是，在分子水平上提供生物體完整的生物學(xué)信息。于是，他又嘗試在更小的尺度上使用功能性磁共振成像，將動(dòng)物大腦內(nèi)的基因活動(dòng)變得可視化。賈薩諾夫和學(xué)生們采用的辦法是設(shè)計(jì)新型的“報(bào)告基因”，這個(gè)“報(bào)告基因”只會(huì)隨著動(dòng)物大腦內(nèi)特定的“目標(biāo)基因”的活躍而活躍，也就是說(shuō)它能“報(bào)告”動(dòng)物大腦內(nèi)某種基因的活躍狀態(tài)。如果能夠使用造影劑，將“報(bào)告基因”的活躍程度可視化，那么科學(xué)家就可以監(jiān)測(cè)動(dòng)物大腦內(nèi)“目標(biāo)基因”的活動(dòng)了。

賈薩諾夫使用了一種叫做“錳卟啉”的造影劑和一種可以編碼“分泌型堿性磷酸酶”的基因（簡(jiǎn)稱為“SEAP基因”）來(lái)做實(shí)驗(yàn)?！板i卟啉”本身可溶于水，容易被排出體外，難以被功能性磁共振設(shè)備所檢測(cè)。然而，當(dāng)“分泌型堿性磷酸酶”遇到“錳卟啉”時(shí)，兩者會(huì)發(fā)生反應(yīng)，使“錳卟啉”造影劑變得難溶，并開(kāi)始在腦組織中積累，使其可以被檢測(cè)到。

賈薩諾夫和學(xué)生們通過(guò)將攜帶“SEAP基因”的病毒注入動(dòng)物的腦細(xì)胞內(nèi)，想辦法將“SEAP基因”并入動(dòng)物自身細(xì)胞的基因組。然后，動(dòng)物的腦細(xì)胞開(kāi)始生產(chǎn)“分泌型堿性磷酸酶”，這種酶被腦細(xì)胞分泌出來(lái)并錨定在腦細(xì)胞的表面。接下來(lái)，賈薩諾夫?yàn)閯?dòng)物大腦注入“錳卟啉”造影劑，造影劑擴(kuò)散至大腦，但是大部分被排出體外，僅在生產(chǎn)了“分泌型堿性磷酸酶”的細(xì)胞表面有定量的積累，這時(shí)，使用功能性磁共振成像就可以查明“SEAP基因”在大腦哪個(gè)部分是活躍的。

目前，賈薩諾夫還只能做到讓功能性磁共振成像檢測(cè)出“SEAP基因”是否被成功植入動(dòng)物大腦。在未來(lái)，他計(jì)劃計(jì)劃將“SEAP基因”與影響大腦學(xué)習(xí)和記憶的“目標(biāo)基因”聯(lián)系起來(lái)，使其能夠做到只有在“目標(biāo)基因”開(kāi)啟時(shí)才處于活躍狀態(tài)，這還需要賈薩諾夫和學(xué)生們對(duì)“報(bào)告基因”作進(jìn)一步的設(shè)計(jì)。