陳秋悅 顧剛

摘 要 通過(guò)抗結(jié)核藥致藥物超敏反應(yīng)綜合征一例的病例分析及文獻(xiàn)回顧，探討抗結(jié)核藥致藥物超敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及診治，為臨床診療提供參考。

關(guān)鍵詞 抗結(jié)核藥 藥物超敏反應(yīng)綜合征 診治

中圖分類號(hào)：R978.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2018）11-0038-02

Drug hypersensitivity syndrome caused by antituberculosis drugs： a case report and review of the literature

CHEN Qiuyue*， GU Gang

（the Public Health Treatment Center of Guiyang City， Guiyang 550003， China）

ABSTRACT Clinical manifestations and treatment of drug hypersensitivity syndrome induced by antituberculosis drugs were discussed by a comprehensive case analysis and literature review so as to provide reference for clinical diagnosis and treatment.

KEy WORDS antituberculosis drugs； drug hypersensitivity syndrome； diagnosis and treatment

藥物超敏反應(yīng)綜合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS） [1]是由感染和藥物過(guò)敏引起的一種遲發(fā)型超敏反應(yīng)，以發(fā)熱、皮疹及多器官損害為特點(diǎn)，本例為我院收治的抗結(jié)核藥致藥物超敏反應(yīng)綜合征患者。

1 臨床資料

患者，男，66歲，2012年9月1日入貴陽(yáng)市公共衛(wèi)生救治中心，入院前1個(gè)多月因咳嗽并盜汗，在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院診斷為繼發(fā)性肺結(jié)核，給予異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺（HREZ）規(guī)則抗結(jié)核治療，治療2周后出現(xiàn)軀干部皮膚瘙癢、前胸部散在紅色皮疹，當(dāng)時(shí)無(wú)明顯發(fā)熱，就診當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院后停用乙胺丁醇、吡嗪酰胺，繼予異煙肼、利福平抗結(jié)核治療，但患者皮膚瘙癢較前加重且皮疹逐漸增多，并反復(fù)出現(xiàn)午后發(fā)熱（體溫39 ℃左右），伴活動(dòng)后氣促、乏力、納差，抗過(guò)敏治療無(wú)好轉(zhuǎn)。入貴陽(yáng)市公共衛(wèi)生救治中心前2日出現(xiàn)持續(xù)高熱，體溫最高達(dá)41 ℃。既往有"甲肝"病史，已治愈。有飲酒史45年，約250 g/d。

入院查體：一般情況差，全身皮膚黏膜黃染，球結(jié)膜輕度黃染，頭面部及軀干、四肢見(jiàn)大量紅色斑丘疹，部分融合呈小片，可見(jiàn)抓痕；左頜下可捫及約蠶豆大小質(zhì)軟淋巴結(jié)，無(wú)粘連及壓痛；雙肺呼吸音清，雙肺未聞及明顯干濕性啰音；心腹未見(jiàn)異常；雙下肢足背稍浮腫。輔查：胸CT檢查示雙肺見(jiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)狀、小空洞樣及片狀模糊影及散在點(diǎn)狀鈣化，縱膈肺門未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)，雙側(cè)胸腔少量積液。我院肝功能檢查示：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）300.00 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）855.50 U/L，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC） 19.78×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞 22.04%；痰抗酸染色涂片示（1+）。

入院診斷：①繼發(fā)性肺結(jié)核雙上中下涂（+）初治并雙側(cè)胸膜炎并感染；②藥物性肝損；③藥物性皮疹。

立即停用所有抗結(jié)核藥，予多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷保肝治療，同時(shí)予甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注減少炎性介質(zhì)滲出、改善過(guò)敏反應(yīng)，加強(qiáng)補(bǔ)液、減輕毒性癥狀。1周左右患者皮疹及發(fā)熱得到控制，但第8日出現(xiàn)間斷血便，且黃疸漸加深，復(fù)查肝功能：ALT 175.50 U/L、AST 344.50 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）227.10 U/L、直接膽紅素（DBIL）76.80 mmol/L、總膽紅素（TBIL）165.60 mmol/L；凝血常規(guī)：部分活化凝血活酶時(shí)間（APTT）80.20 s、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值2.30 、凝血酶時(shí)間（TT）49.60 s、凝血酶原時(shí)間（PT）27.00 s、纖維蛋白原（Fib） 0.10 g/L。完善診斷： ①DIHS；②繼發(fā)性肺結(jié)核雙上中下涂（+）初治并雙側(cè)胸膜炎并感染。加用促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素，舒甘寧保肝，善寧持續(xù)泵入止血，間斷輸入新鮮冰凍血漿（共2 500 ml）、紅細(xì)胞懸液（共5單位）及冷沉淀（共300 ml）補(bǔ)充凝血因子等治療。第16日患者無(wú)明顯消化道出血，第19日黃疸逐漸減輕；皮膚、鞏膜輕度黃染，軀干部皮膚見(jiàn)散在色素沉著及脫屑。腹平軟，肝脾未捫及明顯腫大，無(wú)肌衛(wèi)、壓痛及反跳痛，雙下肢無(wú)浮腫。第23天復(fù)查肝功能：ALT 26.40 U/L、AST 28.20 U/L、GTT 139.70 U/L、DBIL 34.00 mmol/L、TBIL 88.80 mmol/L，凝血常規(guī)：APTT 45.30 s、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 1.30 、TT 19.00 s、PT 16.20 s、Fib 1.70 g/L，均較前明顯好轉(zhuǎn)，血常規(guī)指標(biāo)恢復(fù)正常?；颊叱鲈褐廉?dāng)?shù)蒯t(yī)院試用結(jié)核藥，隨訪證實(shí)其對(duì)乙胺丁醇、吡嗪酰胺過(guò)敏。

2 討論

DIHS是一種威脅到生命的全身反應(yīng)，以皮疹、發(fā)熱、肝炎、淋巴結(jié)病和伴嗜酸性粒細(xì)胞增多性白細(xì)胞增多癥為特征的綜合癥候群[1]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，典型的DIHS一般在用藥后1～8周內(nèi)出現(xiàn)，包括皮膚、造血系統(tǒng)和肝臟、腎臟都易受到傷害[2]。其最初的主要特點(diǎn)是發(fā)熱，大多數(shù)患者隨后出現(xiàn)顏面浮腫和麻疹樣紅斑，部分病人可出現(xiàn)剝脫性皮炎。若該病未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)及治療，其死亡率在10%左右[3]?；颊咭坏┏霈F(xiàn)超敏反應(yīng)，病情進(jìn)展迅速，應(yīng)盡早診治，立即停用可疑藥物，使用抗過(guò)敏藥物治療。有研究表明，早期使用糖皮質(zhì)激素（首選甲潑尼龍琥珀酸鈉）可在短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮抗過(guò)敏作用、阻止病情進(jìn)一步惡化[4]。本例患者入院后即停用抗結(jié)核藥物，予抗過(guò)敏治療同時(shí)予甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊，3 d后未見(jiàn)新增皮疹，8 d后未見(jiàn)明顯發(fā)熱。但目前糖皮質(zhì)激素治療DIHS存在爭(zhēng)議，因其在停藥過(guò)程中易出現(xiàn)病情反復(fù)，另一方面糖皮質(zhì)激素有病毒再激活增強(qiáng)引起病毒感染擴(kuò)散及結(jié)核病惡化的可能。所以在DISH患者治療中應(yīng)根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病、免疫功能狀況、DIHS病情綜合評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后做出選擇。

DIHS患者在過(guò)敏反應(yīng)完全消退后需逐一小劑量再次使用抗結(jié)核藥，有文獻(xiàn)報(bào)道利福平引起藥物超敏反應(yīng)的程度和頻率居首位[4]，出現(xiàn)DIHS反應(yīng)最多的是異煙肼、利福平。而在利福平過(guò)敏患者中再次試用利福平導(dǎo)致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)也有報(bào)道[5]。故通常再次試用抗結(jié)核藥的順序?yàn)椋阂野范〈?吡嗪酰胺-異煙肼，宜避免再次試用利福平。但本例患者證實(shí)對(duì)乙胺丁醇、吡嗪酰胺過(guò)敏。傳統(tǒng)上認(rèn)為乙胺丁醇毒性較低，尤其是皮膚方面的不良反應(yīng)罕見(jiàn)，近年國(guó)內(nèi)仍有多例乙胺丁醇致剝脫性皮炎的報(bào)道[6-7]。吡嗪酰胺常見(jiàn)不良反應(yīng)主要為肝功能損害及關(guān)節(jié)痛，有報(bào)道吡嗪酰胺也可能引起全身嚴(yán)重的蕁麻疹反應(yīng)[8]。對(duì)于服用抗結(jié)核藥出現(xiàn)超敏反應(yīng)患者具體如何試藥、試藥順序及流程目前尚無(wú)統(tǒng)一模式，國(guó)內(nèi)外亦無(wú)規(guī)范可循，應(yīng)根據(jù)患者病情實(shí)施個(gè)體化試藥治療原則，試藥過(guò)程中應(yīng)密切觀察患者服藥后反應(yīng)。

由于抗結(jié)核藥物的過(guò)敏反應(yīng)具有不可預(yù)測(cè)性，抗結(jié)核藥物超敏反應(yīng)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是藥物激發(fā)試驗(yàn)（drug provocation test，DPT）[9]。但DPT臨床風(fēng)險(xiǎn)較大，有可能引起患者死亡[10]。目前的研究表明，藥物超敏反應(yīng)與患者的特異質(zhì)及基因型有關(guān)[11]，但未見(jiàn)不同抗結(jié)核藥物過(guò)敏性相關(guān)基因片段和位點(diǎn)的相關(guān)研究報(bào)告。希望不久的將來(lái)有抗結(jié)核藥物超敏反應(yīng)體外試驗(yàn)的方法以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

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