張江國(guó)，汪之沫（.蛇口人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東深圳5805；.南山區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東深圳 5805）

結(jié)直腸癌是我國(guó)發(fā)病率位居第4位的惡性腫瘤。隨著老齡化、飲食結(jié)構(gòu)改變等因素的存在，其發(fā)病率和死亡率有逐年升高的趨勢(shì)[1]。肥胖增加各種腫瘤如結(jié)直腸癌等的風(fēng)險(xiǎn)[2]，也會(huì)提高原發(fā)腫瘤的復(fù)發(fā)率及死亡率[3]。體力活動(dòng)能夠降低結(jié)直腸癌及結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)并可減少結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)率及死亡率[4]。超重和肥胖引起炎癥和內(nèi)臟脂肪素、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的變化，進(jìn)而可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[5]。體力活動(dòng)可能通過降低胰島素及胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）水平進(jìn)而抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[6]。近期有研究發(fā)現(xiàn)，在行結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者中，肥胖能夠增加結(jié)直腸息肉及腺瘤的復(fù)發(fā)，而不同程度的體力活動(dòng)能夠減少息肉及腺瘤的復(fù)發(fā)[7]。

非精性脂肪肝（NAFLD）是以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度堆積為主要特征的臨床綜合征，NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤發(fā)生率較非NAFLD人群明顯升高，NAFLD是結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，且NAFLD的嚴(yán)重程度與結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)成正比[8]。目前，尚不明確NAFLD合并結(jié)直腸腺瘤的患者行內(nèi)鏡下腺瘤切除術(shù)后腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，也不清楚肥胖和體力活動(dòng)在NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)中的作用。本研究的目的是分析NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素及肥胖和體力活動(dòng)在NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)中所起的作用，為臨床診治提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2004—2017年在蛇口人民醫(yī)院及南山區(qū)人民醫(yī)院進(jìn)行常規(guī)體檢而確診為NAFLD合并結(jié)直腸腺瘤并在上述2個(gè)醫(yī)院進(jìn)行內(nèi)鏡下切除的106例患者，排除冠心病、腦卒中、肝外腫瘤、慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精性脂肪肝患者。NAFLD的診斷參照2010年《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》[9]中B超診斷脂肪肝的定義，并排除了飲酒總量折合乙醇量男性每周大于140 g（女性每周大于70 g）者，結(jié)直腸腺瘤的診斷為組織學(xué)診斷。患者臨床信息包括年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、飲酒狀態(tài)、抽煙狀況，合并高血壓、糖尿病、高脂血癥狀況。體力活動(dòng)水平參照體力活動(dòng)量分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為靜坐型，輕、中量活動(dòng)型，大量活動(dòng)型[10]：BMI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[7]指標(biāo)，BMI＜23 kg/m2為正常體重，BMI 23～＜25 kg/m2為超重，BMI≥25 kg/m2為肥胖。隨訪包括定期（3～6個(gè)月）回訪患者體力活動(dòng)水平、BMI等。隨訪的終點(diǎn)為結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生或隨訪截止至2017年7月1日。

1.2 方法 通過結(jié)腸鏡檢查隨訪至隨訪截止日期或結(jié)直腸腺瘤的復(fù)發(fā)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，均數(shù)之間比較采用t檢驗(yàn)。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)可能引起結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素及肥胖和體力活動(dòng)與腺瘤復(fù)發(fā)之間的關(guān)系進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者特征 本研究共納入106例NAFLD患者，其中男 80例，≥60歲 47例，BMI≥23 kg/m238例患者，有飲酒史（未達(dá)到酒精性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)）40例，有抽煙史28例，合并高血壓27例，合并糖尿病40例，合并高脂血癥31例，腸鏡檢查次數(shù)大于1次27例，有結(jié)直腸癌家族史10例。在平均隨訪周期為（28.3±12.3）個(gè)月時(shí)間內(nèi)，所有納入的NAFLD患者分為靜坐組（n=28）和體力活動(dòng)組（n=78）。與靜坐組比較，體力活動(dòng)組具有較低比例的抽煙、高血壓等病史，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組性別、年齡、BMI、飲酒史、合并糖尿病、高脂血癥病史、腸鏡檢查次數(shù)和結(jié)直腸癌家族史比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。首次被切除腺瘤患者的腺瘤臨床特征見表1。

表1 研究人群的臨床特征[n（%）]

2.2 Cox回歸分析確定NAFLD患者中腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素 所有待評(píng)估的10項(xiàng)危險(xiǎn)因素中，單因素Cox回歸分析顯示除了性別、抽煙、腸鏡檢查次數(shù)外，≥60歲、BMI≥23 kg/m2、有飲酒史、高血壓、結(jié)直腸癌家族史、糖尿病、高脂血癥等均為結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，體力活動(dòng)可降低結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)過多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者年齡大于或等于60歲結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)分別是年齡小于60歲的6.30倍，BMI≥23 kg/m2是 BMI＜23 kg/m2的 9.21 倍，有結(jié)直腸癌家族史是無家族史患者的6.15倍（P＜0.05）：體力活動(dòng)為NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的保護(hù)因素，其優(yōu)執(zhí)比（OR）[（95%CI）值分別為0.25（0.07～0.91）。見表2。

2.3 亞組分析 以BMI＜23 kg/m2的患者作為參考值，BMI 23～＜25 kg/m2的患者腺瘤復(fù)發(fā)的OR值為 5.19（95%CI2.72～9.89）（P＜0.01），BMI≥25 kg/m2的患者腺瘤復(fù)發(fā)的OR值為 17.40（95%CI5.24～57.77）（P＜0.01）。然后分析不同活動(dòng)量的患者腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，以靜坐型的患者作為參考值，輕中量活動(dòng)型的患者腺瘤復(fù)發(fā)的OR值為 0.66（95%CI0.32～1.36）（P=0.26），大量活動(dòng)型的患者腺瘤復(fù)發(fā)的OR值為 0.49，（95%CI0.25～0.96）（P=0.04）。在BMI≥23kg/m2的患者中，靜坐型患者中14例復(fù)發(fā)，而輕、中量活動(dòng)型中有4例復(fù)發(fā)，大量活動(dòng)型有2例復(fù)發(fā)，輕、中量活動(dòng)型和大量活動(dòng)型患者腺瘤復(fù)發(fā)的比例均較靜坐型明顯減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)單因素及多因素Cox回歸分析

3 討 論

腺瘤-腺癌發(fā)展順序是一個(gè)結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展重要的過程，其中包括基因突變的積累、表觀遺傳學(xué)改變、腺瘤性息肉的轉(zhuǎn)換等。有研究顯示，內(nèi)鏡下切除結(jié)直腸息肉能夠阻止結(jié)直腸腺癌的發(fā)生[11]。因此，接受結(jié)直腸內(nèi)鏡下息肉切除的患者是結(jié)直腸癌發(fā)生的高危人群，需要進(jìn)行常規(guī)內(nèi)鏡篩查[12]。年齡、性別、結(jié)直腸癌家族史、肥胖等是結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[13]，但是肥胖和體力活動(dòng)在NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤性息肉復(fù)發(fā)中的作用目前尚不清楚。

有研究發(fā)現(xiàn)，抽煙、合并高血壓也能增加結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[14]。作者發(fā)現(xiàn)，靜坐組抽煙、高血壓等病史比例均明顯升高，但多因素回顧分析未能發(fā)現(xiàn)抽煙、高血壓與結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)之間的相關(guān)性，這可能與抽煙及高血壓等因素的作用弱于肥胖、體力活動(dòng)等因素有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，年齡大于或等于60歲、BMI≥23 kg/m2、有結(jié)直腸癌家族史是NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，NAFLD患者老齡化（≥60歲）后機(jī)體的免疫自穩(wěn)及防御功能失衡進(jìn)而引起腺瘤的復(fù)發(fā)[15]，而超重和肥胖（BMI≥23 kg/m2）的NAFLD患者存在胰島素抵抗、高胰島素血癥、高水平的IGF-1，這些因素促進(jìn)炎性因子的釋放，可能是超重和肥胖促進(jìn)結(jié)直腸腺瘤的復(fù)發(fā)的原因[16]：有結(jié)直腸癌家族史的NAFLD患者腺瘤易于復(fù)發(fā)，可能與這些患者攜帶結(jié)直腸腫瘤的易感基因有關(guān)，在各種環(huán)境因素刺激下易于復(fù)發(fā)腺瘤，因此還需要進(jìn)一步開展相關(guān)研究進(jìn)行明確。NAFLD患者BMI越高，其結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越高，提示隨著肥胖的加重，肥胖介導(dǎo)的炎癥因子的水平進(jìn)行性升高，進(jìn)而增加結(jié)直腸腺瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[5]。單因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病、高脂血癥的患者其結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)升高，但多因素分析未發(fā)現(xiàn)其與腺瘤復(fù)發(fā)之間的相關(guān)性，這與TANIGUCHI等[16]的研究結(jié)果不一致，可能與本研究糖尿病及高脂血癥患者所占比例與上述研究不一致有關(guān)，需要進(jìn)行前瞻性研究給以明確。

本研究結(jié)果還顯示，輕、中量的體力活動(dòng)不能明顯降低NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤的復(fù)發(fā)率，提示輕、中量的體力活動(dòng)不足以對(duì)抗NAFLD患者體內(nèi)的危險(xiǎn)因素：而大量活動(dòng)的NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，這與PARK等[7]的研究結(jié)果相似，大量體力活動(dòng)可能是通過改善NAFLD患者體內(nèi)的胰島素抵抗、降低血中胰島素水平、減少體內(nèi)炎性因子的蓄積，進(jìn)而降低結(jié)直腸腺瘤的復(fù)發(fā)。作者發(fā)現(xiàn)，隨著運(yùn)動(dòng)量的增加，體重超標(biāo)的NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的比例會(huì)降低，提示積極的體力活動(dòng)能夠有效降低上述患者的結(jié)直腸腺瘤的復(fù)發(fā)，應(yīng)鼓勵(lì)超重的NAFLD患者積極進(jìn)行體力活動(dòng)。本研究屬于回顧性研究，可能存在樣本量有限、單中心的分析等造成的偏倚，研究結(jié)果需要前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)年齡大于或等于60歲、BMI≥23 kg/m2、有結(jié)直腸癌家族史是NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，輕、中量的體力活動(dòng)不能明顯降低其結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)，大量體力活動(dòng)的患者結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，隨著運(yùn)動(dòng)量的增加，體重超標(biāo)的NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的比例降低。對(duì)于具有上述危險(xiǎn)因素的NAFLD患者，還需加大體力活動(dòng)量降低結(jié)直腸腺瘤的復(fù)發(fā)。