甄莉麗 鄒曉君 彭光海 鄒 凱

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫精神衛(wèi)生中心，江蘇 無錫 214151)

慢性精神分裂癥一般指病程超過5年，并持續(xù)存在精神分裂癥癥狀者〔1〕，且老年患者日漸增加，其執(zhí)行功能受到嚴重損害，而目前臨床上對執(zhí)行功能障礙缺乏有效的治療手段，影響患者的精神康復(fù)及社會功能改善〔2,3〕。采用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)能否改善老年慢性精神分裂癥患者的執(zhí)行功能及其治療的模式、部位、參數(shù)為近期研究的關(guān)注熱點，特別對θ短陣快速脈沖(TBS)模式rTMS相關(guān)研究較為鮮見。本研究探討TBS模式rTMS對老年慢性精神分裂癥患者執(zhí)行功能的影響。

1 對象與方法

1.1對象 2013年12月至2015年12月在無錫精神衛(wèi)生中心住院經(jīng)2名主治醫(yī)師以上高年資醫(yī)師確診的老年慢性精神分裂癥患者80例，隨機分為TBS組和假刺激組各40例。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準。入組標準：①符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-4)的精神分裂癥診斷標準；②病程>5年，發(fā)病次數(shù)>2次，目前精神癥狀穩(wěn)定，陽性與陰性癥狀量表(PANSS)的陽性癥狀、陰性癥狀及一般精神病理分量表中各單項分均<5分，且分量表中評分為4分的單項不超過2項，近1個月服用抗精神病藥物的藥物劑量、種類無變化〔4〕；③患者及(或)家屬知情同意。排除標準：①有顱腦外傷或癲癇發(fā)作史者；②腦電圖存在中度以上異常者；③有心臟起搏器植入或耳蝸植入物者；④入組前1個月內(nèi)接受過電休克治療者；⑤共患其他符合DSM-4軸Ⅰ診斷的重性精神障礙者；⑥正在使用精神活性物質(zhì)或既往存在精神活性物質(zhì)濫用史者；⑦有嚴重自傷、自殺危險或病史者。脫落標準：①撤銷知情同意；②不能耐受rTMS治療或治療過程中出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)者；③明顯違反研究方案。TBS組應(yīng)用利培酮13例、奧氮平10例、阿立哌唑5例、喹硫平8例和氯丙嗪4例；假刺激組應(yīng)用利培酮11例、奧氮平12例、阿立哌唑4例、喹硫平9例和齊拉西酮4例。TBS組脫落2例，假刺激組脫落1例，均為治療1 w內(nèi)脫落。TBS組與假刺激組年齡〔(61.4±11.2)vs(65.4±13.5)歲〕、性別(男/女 17/21 vs 18/21例)、病程〔(92±24)vs(88±29)個月〕、藥物劑量〔參照Andreasen等〔5〕抗精神病藥物換算方法換算為氟哌啶醇(10.2±2.7)vs(9.5±2.5)mg/d〕差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2研究方法 采用雙盲隨機對照研究設(shè)計。TBS組采用Magpro R100型號rTMS治療儀(丹麥Tonica Elektronik A/S 公司生產(chǎn))進行rTMS治療，應(yīng)用型號MCF-B65的“8”字形線圈作為刺激磁頭，1次/d，約19 min。刺激強度為80%運動閾值，以左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)(DLPFC)為治療部位，基本刺激頻率為5 Hz，每200 ms給1個短陣刺激，在每個短陣中埋藏3個50 Hz的單個脈沖，每10個短陣刺激間隔8 s，共400個短陣刺激。每日刺激脈沖總數(shù)為1 200。共治療4 w，rTMS治療5次/w，共20次。假刺激組：假刺激方法為反轉(zhuǎn)“8”字形線圈，與頭皮呈180°，其他治療參數(shù)與TBS組一致。受試者均在rTMS治療期間延用之前的抗精神病藥物治療，藥物劑量及種類保持不變。

1.3評估方法〔6〕數(shù)字廣度測驗：計算機按照1個/s速度播放的一串?dāng)?shù)字(限于個位數(shù))，要求受試者復(fù)述計算機播放的順序相同或相反的數(shù)字序列，回答正確得分，包括數(shù)字廣度總分、正序分、逆序分。空間廣度測驗：在計算機屏幕呈現(xiàn)10個藍色方塊，并按照既定順序依次標亮其中幾個方塊，要求受試者根據(jù)指示按照相同或相反的順序點擊屏幕上的方塊，回答正確得分，包括空間廣度總分、正序分、逆序分。測得總分及各項目分越高，表示工作記憶能力越好。WCST測驗：測驗項目評分包括13項(完成測查總應(yīng)答數(shù)、完成分類數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)、錯誤應(yīng)答數(shù)、選擇錯誤率、完成第一個分類所需應(yīng)答數(shù)、持續(xù)性應(yīng)答數(shù)、持續(xù)性錯誤數(shù)、持續(xù)性錯誤的百分數(shù)、非持續(xù)性錯誤、非持續(xù)性錯誤率、不能維持完整分類數(shù)、概念化水平百分數(shù))，均在計算機上完成，按照不同顏色、形狀及圖形數(shù)量繪制卡片共128張。首先在受試者面前呈現(xiàn)代表4個不同類別的不同顏色、數(shù)量及形狀的卡片，將這些卡片分類到中間的4個圖片下方，不告訴分類規(guī)則，讓受試者自己找出規(guī)則，并按照顏色、形狀和數(shù)量依次進行分類排序，每次分類后告訴其分類是否正確。在連續(xù)完成10個正確分類后，卡片分類規(guī)則轉(zhuǎn)換。當(dāng)受試者完成6次正確分類數(shù)或所有卡片用完，則判定該測驗結(jié)束。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件行t、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1數(shù)字廣度、空間廣度測驗 TBS組治療前后數(shù)字廣度正序分及空間廣度總分、正序分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)；假刺激組治療前后數(shù)字廣度、空間廣度各項評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。兩組治療后數(shù)字廣度正序分及空間廣度總分、正序分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01或0.05)。見表1。

2.2WCST測驗 TBS組治療前后WSCT測定的選擇錯誤率、持續(xù)性錯誤數(shù)、持續(xù)性錯誤的百分數(shù)及概念化水平百分數(shù)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)；假刺激組治療前后WSCT測定各項評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。兩組治療后選擇錯誤率、持續(xù)性錯誤數(shù)、持續(xù)性錯誤的百分數(shù)及概念化水平百分數(shù)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01或0.05)。見表2。

表1 兩組數(shù)字廣度、空間廣度得分比較(分，

與假刺激組比較：1)P<0.05；2)P<0.01；下表同

表2 兩組WSCT得分比較(分，

3 討 論

TBS模式rTMS刺激是一種新型rTMS模式，其基本刺激頻率屬于θ頻段的5 Hz，而被包埋的單個脈沖則以50 Hz的頻率呈現(xiàn)。傳統(tǒng)rTMS模式對突觸的可塑性較弱且作用持續(xù)時間短，其中20 Hz刺激頻率的rTMS模式雖可能改善認知功能〔7〕，但也存在刺激頻率越高，其誘發(fā)癲癇的不良反應(yīng)可能性越大的危險性。TBS模式主要優(yōu)勢在于其較低的刺激強度和較短的單次治療時間，誘導(dǎo)出人腦皮質(zhì)更長時間的興奮性改變來達到治療效果。TBS模式rTMS刺激在健康志愿者及精神分裂癥患者的應(yīng)用研究中也未發(fā)現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，具有較好的安全性〔8～10〕。

本研究結(jié)果表明，老年精神分裂癥患者的執(zhí)行功能經(jīng)過rTMS治療后出現(xiàn)部分改善，受試者的逆序分改善需要視覺認知和注意力等成分的更多參與，而老年慢性精神分裂癥患者往往視覺認知和注意力均存在一定損害〔11〕，逆序分改善不明顯可能與精神分裂癥患者的心理資源不足有關(guān)。相關(guān)研究表明〔12〕，前額葉皮質(zhì)具有控制情緒、調(diào)節(jié)認知和自主神經(jīng)系統(tǒng)等重要作用，精神分裂癥患者存在前額葉皮質(zhì)體積的減少、神經(jīng)元減少、分布失調(diào)及DLPFC血流量減少，提示對左側(cè)DLPFC進行rTMS刺激，可能為改善認知功能的理想部位。電生理效應(yīng)是目前rTMS改善執(zhí)行功能較公認的主要作用機制，其對突觸可塑性調(diào)節(jié)方式可能與長時程抑制或長時程易化效應(yīng)類似。也有研究〔13〕認為rTMS通過分子受體如N-甲基-D-天冬氨酸的活化可以促進突觸后膜Ca2+內(nèi)流，促使突觸后膜可塑性出現(xiàn)持久性改變。Addolorato等〔13〕研究認為，rTMS對生物大腦的多種生化遞質(zhì)、酶的代謝及遞質(zhì)受體結(jié)合力等均具有調(diào)節(jié)作用，尤其多巴胺及其受體、γ-氨基丁酸的調(diào)節(jié)可能與rTMS改善執(zhí)行功能有關(guān)。此外，TMS刺激可以使大鼠海馬部位腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的mRNA和蛋白表達及苔狀纖維數(shù)量增加，亦可能與改善執(zhí)行功能有關(guān)〔14〕?？傊琓BS模式rTMS能夠改善老年慢性精神分裂癥患者的執(zhí)行功能。