毛小強，樓炳恒，崔益明

（衢州市人民醫(yī)院 急診科，浙江 衢州 324000）

膿毒癥在全球的發(fā)病率和病死率均很高[1]，目前仍然是ICU患者死亡的主要原因之一。它是由感染引起的全身性炎癥反應綜合征。發(fā)熱是膿毒癥患者的常見表現(xiàn)之一。有研究認為，體溫升高可以減少膿毒癥患者的病死率[2]。但也有研究認為，膿毒癥的發(fā)生與體溫之間無明顯相關(guān)性[3]。因此，到目前為止，臨床結(jié)果存在分歧。本研究通過觀察體溫高峰與膿毒癥患者預后的關(guān)系，探討體溫升高是否會增加膿毒癥患者的病死率。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2013年1月至2017年5月在衢州市人民醫(yī)院重癥監(jiān)護室住院的膿毒癥患者，住院時間＞48 h，共176例；膿毒癥患者的診斷參考文獻[1]的診斷標準。排除標準：心跳呼吸驟停者；中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者；蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)出血、腫瘤或腦卒中患者。剔除自動出院或放棄治療者、數(shù)據(jù)缺失或不完整者。根據(jù)患者入ICU后24 h內(nèi)體溫最高峰值（MAXICU）將患者分為4組，分別為：≤37.4 ℃組、37.5～38.4 ℃組、38.5～39.4 ℃組、≥39.5 ℃組。本研究經(jīng)衢州市人民醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 數(shù)據(jù)收集 統(tǒng)計患者的年齡、性別、急性生理與慢性健康（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE II）評分、各種并發(fā)癥、是否低血壓[平均動脈壓＜65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]、急診室的干預措施（包括靜脈擴容量，是否使用血管加壓藥物，是否深靜脈置入，是否輸注各種血制品）、實驗室檢查[包括肌酐（serum creatinine，SCr）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、血小板（blood plate-let，PLT）、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、白蛋白值]、最初的動脈血氣（包括pH、PaCO2、PaO2、PaO2/FiO2）、MAXICU、入ICU后的存活天數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學處理方法 采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計分析。4組計量資料若呈正態(tài)分布用±s表示，組間比較采用單因素方差分析，若呈非正態(tài)用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用百分率表示，采用Pearson χ2檢驗。使用Kaplan-Meier法分析體溫對膿毒癥患者28 d生存率的影響，log-rank檢驗組間差異；應用Cox比例風險模型分析28 d病死的相關(guān)危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同體溫組患者基本臨床資料比較 共納入182例患者，剔除資料不完整者6例，最終納入膿毒癥組176例，男104例，女72例，年齡35～91歲，平均（71±14）歲。4組間性別、INR、PaCO2差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而年齡、APACHE II評分、低血壓并發(fā)癥、急診室的干預措施、輸注血制品、實驗室檢查、最初動脈血氣差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 膿毒癥患者不同溫度分組臨床資料比較

2.2 不同體溫水平的膿毒癥患者入ICU后28 d內(nèi)病死率比較 4組患者總的28 d病死例數(shù)為80例，病死率為45.4%?！?7.4 ℃組、37.5～38.4 ℃組、38.5～39.4 ℃組、≥39.5 ℃組中位生存時間分別為28、13、28、28 d，其病死例數(shù)分別為16、39、17、8例。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，各體溫組患者入ICU后28 d內(nèi)病死率之間的差異具有統(tǒng)計學意義（log-rank χ2=16.377，P=0.001），見圖1。log-rank法進行兩兩比較，38.5～39.4 ℃組與37.5～38.4 ℃組的生存分布差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）；≥39.5 ℃組與37.5～38.4 ℃組的生存分布差異同樣具有統(tǒng)計學意義（P=0.013），其他各組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

圖1 各體溫組膿毒癥患者28 d累積生存率比較

2.3 Cox比例風險模型分析 以患者入ICU后最高體溫（分為37.5～38.4 ℃組、≤37.4 ℃組、38.5～39.4 ℃組、≥39.5 ℃組）、APACHE II評分（按連續(xù)變量）、是否使用血制品（0=未使用，1=使用）、INR（按連續(xù)變量）、PaCO2（按連續(xù)變量），年齡（按連續(xù)變量），性別（0=女性，1=男性）為自變量，以患者入ICU后28 d病死為因變量（0=存活，1=死亡）作單因素和多因素Cox回歸分析。

單因素Cox回歸分析顯示，入ICU后最大體溫（HR=0.722，95%CI=0.562～0.927，P=0.011），APACHE II評分（HR=1.057，95%CI=1.031～1.084，P＜0.001），使用血制品（HR=1.650，95%CI=1.061～2.566，P=0.026），INR水平（HR=2.179，95%CI=1.054～4.509，P=0.036），PaCO2水平（HR=0.978，95%CI=0.961～0.995，P=0.01）是膿毒癥患者入ICU后28 d內(nèi)病死的危險因素。

將單因素Cox回歸分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標及性別、年齡作為校正因素進行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示體溫仍是影響患者入ICU后28 d內(nèi)病死的獨立危險因素（P=0.045），見表2。

2.4 啞變量回歸分析 為進一步對入ICU后最大體溫進行多分類啞變量檢驗，我們以37.5～38.4 ℃組為參照組（啞變量），發(fā)現(xiàn)MAXICU=38.5～39.4 ℃是膿毒癥患者入ICU后28 d內(nèi)病死風險的保護因素（38.5～39.4 ℃組患者病死風險是參照組的41.2%；而MAXICU=36.5～37.4 ℃、MAXICU≥39.5 ℃與患者入ICU后28 d內(nèi)病死風險之間無相關(guān)性），見表2。

3 討論

本研究探討了體溫高峰和膿毒癥患者病死率之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MAXICU=38.5～39.4 ℃是膿毒癥患者入ICU后28 d內(nèi)病死風險的保護因素，MAXICU=38.5～39.4 ℃可能能夠減少ICU內(nèi)膿毒癥患者的病死率。

我們認為，體溫升高是膿毒癥患者病死風險的保護因素。理由如下：發(fā)熱可以提高內(nèi)毒素效應，與免疫應答相關(guān)的細胞因子增加，有利于抵御外來細菌感染，因此，體溫升高是一種有益的生理應答；另外一種可能是，重癥感染的患者出現(xiàn)體溫下降可能是使用了退熱劑或者物理降溫所致，掩蓋了實際上的重癥感染，因此，病死的風險增加，很多學者[4-6]也提出：退熱劑能夠增加患者病死風險；還有一類說法[6-8]，發(fā)熱可直接抑制入侵體內(nèi)的致命細菌、病毒，減少流行性感冒、腦膜炎、大葉性肺炎的發(fā)生。而且，生理范圍內(nèi)的發(fā)熱還能夠增加體內(nèi)抗生素的活性。因此，適度發(fā)熱可以增強人體免疫功能，有助于清除外來致病微生物，對機體具有保護作用。2017年SUNDéN-CULLBERG等[9]采用前瞻性隊列研究，觀察瑞典30個ICU內(nèi)2 225例嚴重膿毒癥、膿毒癥休克患者的臨床資料，特別是患者的病死率，發(fā)現(xiàn)超過50%的病死患者，體溫均低于38.3 ℃，病死率和體溫之間呈負相關(guān)；然而，體溫升高，ICU住院時間也縮短，存活率也越高。研究者分析，按常理，高熱的患者表現(xiàn)出的癥狀更重，能夠得到醫(yī)護人員更及時、更高質(zhì)量的治療，這是否能夠解釋高熱與病死率下降之間的關(guān)聯(lián)？多因素回歸分析證實，在所有的風險因素中，體溫是預測膿毒癥患者死亡風險的最好指標，治療水平、病情的嚴重程度等混淆因素都不及體溫能夠預測患者病死的風險[10]。有研究[11]指出，“膿毒癥嚴重程度評分”可以預測患者病死的風險，其中一項提到，當體溫＞38.3 ℃的時候，病死風險下降；當患者體溫＜36 ℃的時候，病死風險增加。有兩項單中心研究也認為[12]，患者體溫超過38.3 ℃，膿毒性休克患者病死的風險會增加，但是，此項研究例數(shù)較少，未做細節(jié)分析。然而，也有相反的結(jié)論，2015年SCHORTGEN等[13]

表2 膿毒癥患者入ICU后28 d內(nèi)病死的多元Cox回歸分析

為探討降低體溫、心率對膿毒癥患者病死率的影響，對隨機對照的200例患者進行回顧性分析，同樣發(fā)現(xiàn)降低體溫到＜38.4 ℃的時間越長，膿毒癥患者的病死率就越低（OR=0.17，95%CI=0.06～0.49，

P=0.001）。甚至有研究未發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者體溫與病死率之間的任何關(guān)聯(lián)。然而，這些研究有他們的局限性。例如，體溫的記錄數(shù)量不夠；未評估發(fā)熱的最高值、持續(xù)時間，原發(fā)、繼發(fā)感染的嚴重程度、控制情況，這會影響體溫的高低和持續(xù)時間，最終影響患者的預后。綜上分析，我們認為：目前，臨床結(jié)果不一，存在分歧，但大樣本前瞻性的研究均認為體溫升高，膿毒癥患者病死率下降，與本研究結(jié)論相一致，未來仍需大樣本研究證實兩者之間的相關(guān)性。本研究也存在一定的缺陷，本研究為回顧性研究，無標準化模式去衡量體溫和病死率之間的因果關(guān)系；因為樣本量小，仍未探討低體溫（＜36.5 ℃）與病死率的相關(guān)性。因此，我們只能提出“高熱能夠降低膿毒癥患者病死率”的假說，仍需隨機對照研究去證實體溫與膿毒癥28 d病死率的因果關(guān)系。