劉穎姝，李樂樂，竇京濤，汪保安，劉丹丹，杜錦，楊國慶，臧麗，王先令，巴建明，呂朝暉，高政南，母義明

近年來隨著醫(yī)學影像學技術的提高及臨床查體的普及，腎上腺意外瘤(adrenal incidentaloma，AI)的發(fā)病率逐年升高，文獻報道AI中嗜鉻細胞瘤占1.5%～11.6%[1-2]，且其中有10%～20%是意外發(fā)現(xiàn)的[3]。本課題組以往的研究也提示，在有功能的AI中嗜鉻細胞瘤發(fā)病率最高，達到11.69%[4]。AI中的嗜鉻細胞瘤多無典型的臨床表現(xiàn)，臨床易診斷為無功能瘤，我們的資料顯示臨床診斷無功能瘤的患者中有7.4%術后病理證實為嗜鉻細胞瘤[5]。為提高臨床診斷的準確率，本研究對我院AI中術前未確診的嗜鉻細胞瘤臨床特點進行分析總結，以期盡量避免誤診和漏診。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2012年3月－2016年12月在解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科以AI為初步診斷行功能評估，并經(jīng)泌尿外科手術治療病理確診為嗜鉻細胞瘤的103例患者的臨床資料，排除合并其他內(nèi)分泌功能腫瘤及副神經(jīng)節(jié)瘤的患者。本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院倫理委員會審查通過，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分析指標 采用回顧性研究方法，記錄并分析所有納入患者的病例資料，包括患者的一般情況(性別、年齡、身高、體重、吸煙史、飲酒史)、入院后體格檢查、一般生化指標、內(nèi)分泌激素測定結果、腎上腺影像學資料及術后病理診斷等。體重指數(shù)(body mass index，BMI)=體重/身高2(kg/m2)。采用高效液相色譜分析法檢測24h尿兒茶酚胺(catecholamine，CA)：去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、腎上腺素(epinephrine，E)及多巴胺(dopamine，DA)。正常參考值范圍：尿NE 22.1～75.3μg/24h，尿E 1.5～34.5μg/24h，尿DA 93.2～470.3μg/24h。鑒于部分患者經(jīng)外院轉(zhuǎn)診至我院，首診影像學資料難以標準化，因此主要記錄CT或MRI檢查的瘤體最大徑。CT或MRI影像學報告提示嗜鉻細胞瘤為CT或MRI陽性。術后病理診斷均為我院病理科出具。

1.2.2 AI診斷標準 依據(jù)2009年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會與美國內(nèi)分泌外科醫(yī)師協(xié)會聯(lián)合編寫的AI診治指南[6]，即采用影像學方法檢測一些與腎上腺疾病無關的癥狀或常規(guī)體格檢查時意外發(fā)現(xiàn)腎上腺及腎上腺所在區(qū)域的腫瘤；除外癌癥診斷檢查時所發(fā)現(xiàn)的腎上腺占位。嗜鉻細胞瘤診斷標準：依據(jù)2016年《嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤診斷治療的專家共識》[7]，24h尿NE、尿E及尿DA，高于解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科實驗室正常參考值上限為升高，尿NE、尿E及尿DA中任意一項升高為尿CA升高。結合影像學檢查(CT或MRI)及功能影像學檢查：間碘芐胍(metaiodobenzylguanidine，MIBG)顯像、生長抑素受體顯像及正電子發(fā)射斷層掃描(PET/CT)確診嗜鉻細胞瘤。

1.2.3 分組方法 經(jīng)內(nèi)分泌科臨床評估后診斷為腎上腺無功能瘤的為A組(16例)，診斷為腎上腺嗜鉻細胞瘤的為B組(87例)。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料正態(tài)性檢驗采用單樣本S-W檢驗，正態(tài)分布資料以表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布變量采用M(Q)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗。均為雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組間一般臨床特點 A組16例，男9例，女7例，年齡48.4±10.7歲；B組87例，男40例，女47例，年齡47.2±13.5歲。A組高血壓診斷年齡(55.5±9.1歲)大于B組(43.6±12.3歲)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。兩組間性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、高血壓患病率、最高血壓、入院血壓、心率、空腹血糖、血脂等一般臨床特點差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。

2.2 兩組尿兒茶酚胺的比較 共94例患者行尿CA檢查，其中89例(94.7%)升高。A組16例中有13例行尿CA檢查，但術前診斷時有4例結果未回報，故納入9例尿CA進行計算。A組尿DA(中位數(shù)255.87μg/24h，升高0.54倍)明顯低于B組尿DA(中位數(shù)401.92μg/24h，升高0.85倍，P＜0.05)；兩組尿NE、尿E水平及升高倍數(shù)無差異(表2)。A組中尿CA升高的比率達88.9%，與B組(95.1%)差異無統(tǒng)計學意義；但A組中僅44.4%患者尿CA升高2倍，低于B組(81.5%)差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；兩組間各組分升高及升高2倍以上的比率差異無統(tǒng)計學意義(表3)。進一步比較兩組間尿CA各組分較正常上限升高的倍數(shù)，A組尿E升高1.31(0.89，1.92)倍，B組尿E升高3.18(2.01，7.49)倍，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，兩組間尿NE、DA差異無統(tǒng)計學意義。

2.3 兩組影像學特點的比較 A組腫瘤最大徑[3.30(2.13，4.10)cm]小于B組[5.00(3.90，7.08)cm]，MRI陽性率(16.7%)低于B組(81.1%)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。共80例患者行CT檢查，30例(37.5%)陽性，其中A組14例行CT檢查者3例陽性(21.4%)，B組66例中27例陽性(40.9%)，兩組間CT陽性率及平掃CT值比較差異無統(tǒng)計學意義。B組MIBG顯像、生長抑素受體顯像和PET/CT陽性率分別為87.5%、66.7%和80.0%，而A組未行上述項目檢查(表4)。

表1 兩組一般臨床資料的比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics between the two groups

表2 兩組尿兒茶酚胺水平的比較[M(Q1，Q3)]Tab.2 Comparison of urinary catecholamine levels between the two groups [M(Q1, Q3)]

表3 兩組尿兒茶酚胺升高比率的比較[例(%)]Tab.3 Comparison of the ratio of increased urinary catecholamine[n(%)]

表4 兩組影像學特點的比較Tab.4 Comparison of imaging features between the two groups

2.4 腫瘤最大徑與術前診斷 臨床診斷中隨著腫瘤最大徑增大，診斷嗜鉻細胞瘤的比例也增高，腫瘤最大徑≤2cm者2例(50.0%)，2.1～4.0cm者22例(71.0%)，4.1～6.0cm者33例(89.2%)，6.1～8.0cm者15例(100%)，＞8.0cm者14例(93.3%，圖1)，進行線性趨勢χ2檢驗，結果顯示差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.776，P=0.003)。

圖1 腫瘤最大徑與術前診斷Fig.1 Maximum diameter of tumor and preoperative diagnosis

3 討 論

AI中的嗜鉻細胞瘤無明顯頭痛、心悸、大汗等典型的嗜鉻細胞瘤臨床表現(xiàn)，多由臨床檢查發(fā)現(xiàn)[8]，部分患者臨床檢測及檢查指標未達到指南中診斷標準易被診斷為無功能瘤。這部分患者如不能及時診治，就有可能出現(xiàn)一系列的器官損害[9]，尤其是內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)[10-11]；如果手術治療前未進行充分的術前準備，術中可能出現(xiàn)血壓急劇波動危及生命，因此及時明確診斷尤為重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，對于高血壓患病年齡大的患者，更易被漏診。嗜鉻細胞瘤發(fā)病年齡高峰為30～50歲[7]，但偶發(fā)嗜鉻細胞瘤患者的發(fā)病年齡比“經(jīng)典型”嗜鉻細胞瘤(有頭痛、心悸、大汗及高血壓癥狀)患者的發(fā)病年齡更大[12]。因此，對AI中高血壓患病年齡大的患者，仍需警惕嗜鉻細胞瘤的可能。

嗜鉻細胞分泌CA，可以通過檢測血液及尿液中CA水平對嗜鉻細胞瘤進行初步篩查。本研究中尿CA陽性率為94.7%，提示尿CA對診斷的敏感性高。本組診斷為無功能瘤的患者尿CA升高2倍以上占44.4%，明顯低于診斷為嗜鉻細胞瘤的患者(81.5%)。然而，若以高于正常上限為標準，兩組尿CA升高的比例相近，分別為88.9%和95.1%。尿CA高于正常上限至2倍是嗜鉻細胞瘤診斷的“灰色范圍”，國內(nèi)指南推薦尿CA升高2倍以上才有診斷意義[7]。國外報道尿CA高于正常1.5～2倍提示可能存在嗜鉻細胞瘤[13]。由于既往研究表明AI中嗜鉻細胞瘤的CA水平低于典型嗜鉻細胞瘤[14]，單純以尿CA升高2倍以上判定為有臨床意義，會漏診部分AI中的嗜鉻細胞瘤。因此，針對AI患者要重視尿CA升高的重要意義，暫不能確診的患者應多次復查尿CA，多次尿CA高于正常上限者要高度懷疑嗜鉻細胞瘤的可能。此外，如有條件可進一步檢測血液及尿液中CA的代謝產(chǎn)物甲氧基去甲腎上腺素及甲氧基腎上腺素[15]，其診斷的敏感性及特異性更高[16]。

腫瘤定位的影像學檢查應首選CT，其對嗜鉻細胞瘤的診斷敏感性高達88%～100%[7,17]。CT表現(xiàn)“囊樣變”、“鈣化”、“纖維化”、“壞死”及“腫瘤內(nèi)部出血”等提示嗜鉻細胞瘤[18]。本研究中CT檢查陽性率為37.5%，CT檢查陽性率低考慮以下原因：①患者初篩所行CT檢查，較多為平掃CT，影像學不典型；②部分患者CT系外院所查，報告不規(guī)范。MRI對嗜鉻細胞瘤診斷敏感性及特異性均較高，最為經(jīng)典的影像學表現(xiàn)為T2加權像高信號(亮色)[19]。本組資料MRI檢查多為我院入院后完善，檢查陽性率為74.6%，成為診斷的重要參考。

腫瘤大小也是臨床診斷嗜鉻細胞瘤的一個重要參考指標。我們之前的研究提示在腫瘤最大徑＞4cm的AI中，術后病理診斷嗜鉻細胞瘤的比例高達37.6%[20]。本研究發(fā)現(xiàn)隨著瘤體最大徑增大，診斷嗜鉻細胞瘤的比率增高，而瘤體較小的嗜鉻細胞瘤常因CA升高不明顯及其影像學表現(xiàn)不典型被漏診，因此對于此類瘤體較小的腫瘤診斷，MIBG顯像、生長抑素受體顯像及18氟-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18F-FDG-PET/CT)等功能影像學檢查有更高的特異性，可能對診斷更有價值。2016年我國的專家共識[7]推薦MIBG顯像作為腎上腺嗜鉻細胞瘤診斷的首選功能檢查方法。本研究中MIBG陽性率達87.5%，明顯高于CT及MRI檢查。生長抑素受體顯像除用于腎上腺區(qū)的嗜鉻細胞瘤檢查，還主要用于篩查頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤及惡性副神經(jīng)節(jié)瘤的轉(zhuǎn)移灶。18F-FDG-PET/CT建議用于腎上腺外交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤、多發(fā)性、惡性和(或)琥珀酸脫氫酶B相關的嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤的首選定位診斷。近年來，新型生長抑素受體顯像藥物68Ga-1,4,7,10-四氮雜十二烷-N,N,N,N-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-蘇氨酸-8-奧曲肽(68Ga-DOTA-TATE)對生長抑素受體2有更高的親和力，其標記的PET/CT檢查對副神經(jīng)節(jié)瘤的診斷價值超越了目前所有影像學檢查，更適于應用在頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤及琥珀酸脫氫酶B相關的轉(zhuǎn)移嗜鉻細胞瘤檢查[21]；而18氟-多巴正電子發(fā)射斷層掃描(18F-FDOPA-PET/CT)適用于腫瘤較小的、遺傳的合并多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型和1型神經(jīng)纖維瘤病的嗜鉻細胞瘤檢查[22]。因此，對于生化及普通影像學檢查暫不能確診的患者可考慮進一步行功能影像學檢查，從而提高嗜鉻細胞瘤的診斷率。

綜上所述，AI患者中高血壓患病年齡大、尿CA升高倍數(shù)低、影像學不典型、腫瘤體積小的嗜鉻細胞瘤易被診斷為無功能瘤。臨床工作中應重視AI患者尿CA及其代謝產(chǎn)物升高的意義，仔細審閱病變CT或MRI等影像學改變，必要時可行MIBG顯像、生長抑素受體顯像及應用示蹤劑的PET/CT等功能檢查以明確診斷。