左 偉

（重慶市巫山縣人民醫(yī)院，重慶 404700）

擴張型心肌病是一種以左心室或左右心室擴大伴收縮功能下降為主要特征的疾病，臨床主要采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β－受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素拮抗劑聯(lián)合治療[1]。治療初期，由于β－受體阻滯劑存在較多不良反應(yīng)，很多患者難以耐受而出現(xiàn)治療急性事件，導致其心功能急劇下降，治療被迫中止。因此，尋找能代替β－受體阻滯劑、幫助患者度過治療初期的藥物非常重要。伊伐布雷定可通過特異性抑制電流 If來降低心率的藥物，相較于傳統(tǒng)的β－受體阻滯劑，可在不影響心肌收縮力的情況下降低心率，同時可防止出現(xiàn)支氣管痙攣等不良反應(yīng)[2]?；诖?，本研究中探討了伊伐布雷定代替?zhèn)鹘y(tǒng)β－受體阻滯劑對首診擴張型心肌病患者的治療療效和安全性。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準：符合1995年世界衛(wèi)生組織(WHO)原發(fā)性擴張型心肌病診斷標準[3]；本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者知情同意。

排除標準：其他繼發(fā)性心肌病如克山??；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、嚴重心臟瓣膜疾病、糖尿病、肝腎功能損傷，以及其他嚴重疾病。

病例選擇與分組：選擇我院心內(nèi)科2015年3月至2016年6月收治的首診并接受治療的擴張型心肌病患者200例，按照奇偶數(shù)分為對照組和試驗組，各100例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n＝100)

1．2 方法

根據(jù)患者病情，進行強心、利尿、擴血管等治療，調(diào)整心、腎功能，控制血壓 ＞90 mmHg／60 mmHg，心率 ＜90次／分[4]，無明顯呼吸困難。對照組患者口服培哚普利片（施維雅天津制藥有限公司，國藥準字H20034053，規(guī)格為每片 4 mg）2 mg ／d；螺內(nèi)酯片（杭州民生藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H33020070，規(guī)格為每片 20 mg）20 mg／d；呋塞米片(天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020163，規(guī)格為每片20 mg)20 mg／d；酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字H32025391，規(guī)格為每片25 mg)，每次6．25 mg，2次／日，期間若患者未出現(xiàn)呼吸困難或急性心力衰竭，且心率＞60次／分，1周后改為口服琥珀酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字號J20100098，規(guī)格為每片 47．5 mg)11．875 mg ／d，若患者病情繼續(xù)穩(wěn)定，2 周后則調(diào)整劑量 23．75 mg／d 至 47．5 mg／d，直至第12周。接受美托洛爾治療期間，一旦出現(xiàn)急性心衰或呼吸困難，難以耐受或其他嚴重情況如嚴重竇性心動過緩，Ⅲ度房室傳導阻滯等均需立即停藥，并退出研究，并記為出現(xiàn)治療急性事件[5]。

試驗組患者培哚普利、螺內(nèi)酯、呋塞米用法和對照組患者相同，加服伊伐布雷定片（Les Laboratoires Servier Industrie，國藥準字 H20150217，規(guī)格為每片 5 mg），每次2．5 mg，每日2次，使用期間若患者未出現(xiàn)呼吸困難或急性心衰且心率大于60次／分，1周后改為每次7．5mg，每日2次，若病情仍穩(wěn)定，2周后改用琥珀酸美托洛爾20 mg／d。治療期間，一旦出現(xiàn)急性心力衰竭或呼吸困難難以耐受或其他嚴重情況如嚴重竇性心動過緩，Ⅲ度房室傳導阻滯等均需立即停藥，退出研究，并記為出現(xiàn)治療急性事件。

1．3 觀察指標

左心室射血分數(shù)(LVEF)：治療第 0，1，2，4，8，12 周分別接受心臟彩超檢查，檢測患者LVEF。選用M3S探頭(頻率為3．5 MHz)，患者取左側(cè)臥位，先進行常規(guī)超聲心動圖檢測，然后于胸骨旁左室長軸行M型Teichholtz法檢測，連續(xù)監(jiān)測3個心動周期，取平均值[6]。

血漿腦利鈉肽（BNP）：于治療當天，治療后 1，2，4，8，12周分別采集靜脈血5 mL，使用EDTA－K2抗凝處理，分離血漿，使用Triagey免疫熒光分析試劑盒測定[7]。

血壓及心率：于治療滿 1，2，4，8，12 周清晨當天，清醒但未起床時，由護士從左右手分別連續(xù)測量3次血壓和心率，而后6次測量值取平均值。

心功能：于治療滿 1，2，4，8，12 周當天分別接受 2名主治及以上級別醫(yī)師關(guān)于心功能的評估，評估標準按照美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)評價標準。Ⅰ級，患者日?；顒恿坎皇芟拗?，一般活動不引起乏力，呼吸困難等心力衰竭癥狀；Ⅱ級，患者體力活動輕度受限，休息時無自覺癥狀，一般活動下即出現(xiàn)心力衰竭癥狀；Ⅲ級，患者體力活動明顯受限，低于平時活動即可引起心力衰竭；Ⅳ級，患者不能從事任何體力活動，休息狀態(tài)下也存在心力衰竭癥狀[8]。

治療急性事件：當患者在試驗性治療過程中出現(xiàn)急性心力衰竭、呼吸困難難以耐受、嚴重竇性心動過緩、Ⅲ度房室傳導阻滯、休克、心功能NYHAⅣ級，記為出現(xiàn)治療急性事件，立即停止治療，根據(jù)當前病情采用其他方案進行治療，同時剔除該患者。在實驗性治療第1，2，4，8，12周，分別統(tǒng)計治療第 0～1周，第 1～2周，第2～4周，第4～8周和第8～12周內(nèi)兩組發(fā)生治療急性事件患者例數(shù)，總治療急性事件發(fā)生率為各組在12周內(nèi)共發(fā)生治療急性事件總?cè)藬?shù)除以100。

1．4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22．0統(tǒng)計學軟件進行分析。等級資料采用秩和檢驗，計量資料行 t檢驗；治療急性事件發(fā)生率用優(yōu)勢比分析，計數(shù)資料采用 χ2檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。

3 討論

擴張型心肌病預后較差，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑聯(lián)合鹽皮質(zhì)激素拮抗劑、β－受體阻滯劑聯(lián)合治療，總體療效不佳，尤其是在治療初期使用β－受體阻滯劑的過程中，出現(xiàn)心功能衰竭等嚴重情況，使得藥物應(yīng)用受限[9]。尤其是擴張型心肌病引起的心力衰竭，控

表2 兩組患者LVEF及 BNP水平比較（s，n＝100）

表2 兩組患者LVEF及 BNP水平比較（s，n＝100）

BNP(pg／L)組別LVEF(%)對照組試驗組t值P值治療第0周30．23 ±3．56 30．56 ±3．45 1．332 0．182治療第1周30．25 ±3．74 40．56 ±3．79 2．770 0．002治療第2周32．56 ±3．05 45．98 ±4．59 1．998 0．046治療第4周35．12 ±3．59 47．96 ±4．89 2．923 0．003治療第8周42．17 ±2．56 48．02 ±2．98 3．105 0．002治療第12周48．23 ±3．56 48．96±4．23 1．281 0．276治療第0周1 578．5 ±159．6 1 548．9 ±169．6 1．292 0．177治療第1周1 456．5 ±145．9 789．7 ±154．5 3．117 0．001治療第2周1 389．4 ±123．5 732．8 ±102．5 2．352 0．019治療第4周856．4 ±150．3 326．5 ±78．4 2．681 0．012治療第8周523．5 ±89．3 315．2 ±75．2 2．042 0．032治療第12周312．8 ±79．3 310．5 ±76．1 1．269 0．252

表3 兩組患者心率和收縮壓比較（s，n＝100）

表3 兩組患者心率和收縮壓比較（s，n＝100）

收縮壓(mmHg)組別心率(次 ／分)對照組試驗組t值P值治療第0周85．5 ±4．3 86．9 ±2．3 1．526 0．082治療第1周80．56 ±3．2 80．23 ±2．6 2．367 0．042治療第2周75．23 ±3．5 74．69 ±4．2 1．976 0．047治療第4周70．23 ±3．5 70．45 ±4．1 3．882 0．003治療第8周65．89 ±3．5 65．48 ±4．1 2．391 0．021治療第12周59．14 ±3．2 60．01 ±4．5 3．071 0．012治療第0周90．5 ±6．5 90．2 ±6．4 1．631 0．129治療第1周90．7 ±5．2 103．2 ±6．5 1．732 0．092治療第2周91．5 ±6．2 109．5 ±6．4 1．328 0．177治療第4周93．5 ±6．9 113．5 ±7．2 1．285 0．217治療第8周98．6 ±7．5 118．5 ±9．4 1．183 0．315治療第12周115．9 ±9．2 118．2 ±9．6 1．021 0．591

表4 兩組患者心功能變化比較（例，n＝100）

表5 兩組患者治療急性事件發(fā)生情況比較[例（% ），n＝100]

制心室率十分重要，這也是β－受體阻滯劑在擴張型心肌病運用的主要目的，但由于其不僅能降低心率，還存在負性傳導和負性肌力的作用，所以患者在剛開始使用或調(diào)整用量時，易出現(xiàn)心功能急劇下降而出現(xiàn)危險[10]。伊伐布雷定可通過抑制 If，單純降低心率，而不影響患者心肌收縮力[3，11]。因此，伊伐布雷定可作為一種擴張型心肌病在使用β－受體阻滯劑治療前的過渡藥物。

本研究結(jié)果顯示，擴張型心肌病患者在伊伐布雷定代替美托洛爾初期控制心率時，LVEF在治療第1～8周均顯著優(yōu)于直接使用美托洛爾患者，表明伊伐布雷定在使用初期對心臟收縮力的負性影響顯著小于美托洛爾；同時，治療第1～8周血漿BNP顯著低于使用美托洛爾，表明伊伐布雷定治療第1～8周可有效降低心臟容量負荷；試驗組患者第1～8周，收縮壓、心功能也顯著優(yōu)于對照組患者，表明治療初期伊伐布雷定對于恢復患者心功能的作用顯著優(yōu)于直接使用美托洛爾。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者心率均無顯著差異。考慮到治療初始階段，患者心率降太快會導致其心功能難以代償，因此，兩種藥物的初始劑量均較低，而在調(diào)整劑量時考慮到臨床用藥實際和患者調(diào)整藥量后的安全性，藥物劑量調(diào)整幅度較保守。故推測調(diào)整劑量方式導致患者心率下降較少，而未能體現(xiàn)出伊伐布雷定在降低心率方面患者耐受性更強的優(yōu)勢。

兩組患者BNP及LVEF、收縮壓、心功能在治療12周后均無顯著性差異，治療急性事件發(fā)生率在治療第8～12周也無顯著差異。這主要是由于治療8周后，患者已逐漸耐受美托洛爾的負性肌力和負性傳導功能，也可能提示伊伐布雷定的長期療效并不優(yōu)于美托洛爾。

綜上所述，首診擴張型心肌病治療初期予伊伐布雷定聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、螺內(nèi)酯和呋塞米，可幫助患者快速恢復心功能，防止治療急性事件發(fā)生。但本研究中尚未對治療12周后伊伐布雷定的療效，以及伊伐布雷定起始劑量和增加劑量調(diào)整幅度的療效進行觀察，仍需作進一步研究。