趙開雷，夏宏林

(宿州市立醫(yī)院檢驗(yàn)科，安徽 宿州 234000)

妊娠糖尿病(GDM)是產(chǎn)科最常見的一種疾病，主要是指在妊娠期間發(fā)現(xiàn)的糖耐量異常，如不及時(shí)診治，可導(dǎo)致一系列機(jī)體危害[1]。其危害微血管病變病理基礎(chǔ)主要表現(xiàn)血管基底膜增厚，透明樣物質(zhì)沉淀，由此引發(fā)的妊娠糖尿病腎病(DKD)并發(fā)癥在GDM患者中尤為常見，而GDM患者早期腎功能損傷的監(jiān)測(cè)對(duì)DKD的預(yù)防非常重要。由于腎臟的代償功能強(qiáng)大，早期腎臟損傷臨床多無癥狀，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室腎功能監(jiān)測(cè)指標(biāo)普遍具滯后性，本研究對(duì)GDM患者血清胱抑素C(Cys-C)、D-二聚體(D-D)及腎小球?yàn)V過率(GFR)進(jìn)行檢測(cè)，為GDM患者早期腎損傷提供診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2015年5月至2016年5月在宿州市立醫(yī)院產(chǎn)科就診及住院治療的GDM患者，其中GFR>80 mL·min-1的31例為腎功能正常組，年齡(30±4.7)歲，年齡范圍為22～34歲；GFR 50～80 mL·min-1的63例為腎功能不全代償組，年齡(29±4.1)歲，年齡范圍為24～35歲；選擇同期體檢的健康孕婦30例為健康對(duì)照組，年齡(29±5.8)歲，年齡范圍為22～34歲。研究對(duì)象均排除嚴(yán)重心腦血管疾病、肝功能異常及腫瘤患者。所做的研究符合倫理學(xué)原則且經(jīng)患者或其近親屬知情同意。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本采集 所有對(duì)象均使用真空采血管清晨采集空腹靜脈血，Cys-C及肌酐(SCr)用非抗凝生化采血管采集3 mL全血，置室溫自然凝集60 min，3 000×g離心10 min；D-D用枸櫞酸鈉1:9抗凝管采血1.8 mL立即混勻無凝塊，1 500×g離心10 min分離出血漿。

1.2.2儀器與試劑 貝克曼AU5400型全自動(dòng)生化分析儀，SCr試劑由上海復(fù)星長征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司提供；Cys-C試劑為廣州科方生物技術(shù)有限公司提供；貝克曼IMMAGE800型特定蛋白分析儀檢測(cè)U-Alb，試劑用原廠試劑。Stago全自動(dòng)血凝儀檢測(cè)D-D，試劑用原廠試劑。

1.2.3檢測(cè)方法 Cys-C檢測(cè)采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法，參考范圍(0～1.16) mg·L-1； SCr檢測(cè)采用酶法，參考范圍(44～104) μmol·L-1；D-D檢測(cè)采用免疫比濁法，參考范圍<0.5 mg·L-1；GFR評(píng)估運(yùn)用CKD-EPI 肌酐公式[2]，具體是：女性SCr≤62 μmol·L-1，GFR=144 ×(SCr/62)-0.329×0.993年齡；女性SCr>62 μmoL ·L-1，GFR=144×(Scr/62)-1.209×0.993年齡。

1.2.4GDM診斷標(biāo)準(zhǔn) GDM(GDM)參照2011年國際妊娠與糖尿病研究組織(IADPSG)新診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

2 結(jié)果

2.1各組Cys-C、D-D、GFR濃度比較各組患者檢測(cè)結(jié)果經(jīng)方差分析，D-D、Cys-C、GFR濃度均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；SNK法兩兩比較，GDM患者腎功能不全代償組GFR、D-D和Cys-C與其他兩組比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組Cys-C、D-D、GFR濃度比較

圖1 D-D、Cys-C與GFR相關(guān)性分析

2.2GDM患者血清Cys-C、D-D與GFR相關(guān)性經(jīng)spearman相關(guān)性分析，Cys-C、D-D與GFR均呈負(fù)相關(guān)，D-D與GFR(r=-0.602，P<0.05)， Cys-C 與GFR(r=-0.866，P<0.05)；Cys-C 與GFR相關(guān)系數(shù)高于D-D與GFR相關(guān)系數(shù)。3組診斷異常率比較，Cys-C>D-D>GFR，表明Cys-C對(duì)腎早期損傷的診斷價(jià)值最好。見圖1和表2 。

表2 各組Cys-C、D-D、GFR異常率比較/例(%)

2.3血清Cys-C、D-D、GFR對(duì)GDM患者早期腎損傷的診斷價(jià)值血清Cys -C、D-D和GFR診斷GDM的曲線下面積(95%可信區(qū)間)分別為0.943 (0.899～0.987)、0.877(0.772～0.918)和0.806(0.789～0.936)，其中Cys-C曲線下面積大于D-D和GFR曲線下面積，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，表明Cys-C對(duì)GDM的總體診斷效能高于血清D-D、GFR。見圖2、表3。

表3 Cys- C、D-D、GFR診斷GDM早期腎損傷價(jià)值ROC曲線下面積分析結(jié)果

另外，Cys-C、D-D及GFR對(duì)GDM早期腎損傷的診斷方法學(xué)評(píng)價(jià)中Cys-C符合率及約登指數(shù)分別為86.4%、0.72。見表4。

3 討論

GDM指在妊娠期間首次發(fā)生或者發(fā)現(xiàn)的糖耐量減低或者糖尿病，是糖尿病的特殊類型，發(fā)生率在 2.46%～6.00%[4]。而DKD為GDM后期并發(fā)癥，致死率一直居高不下，其腎損傷為一慢性進(jìn)展過程，隨著病程的延長，DKD的發(fā)病呈上升趨勢(shì)。高血糖可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮非酶糖?；^而腎臟肥大、出現(xiàn)彌漫性、滲出性腎小球病變，導(dǎo)致腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)擴(kuò)張、細(xì)胞增生、腎小球硬化，并伴腎小管的損傷，其臨床表現(xiàn)為GFR降低及蛋白尿，早期病變具有可逆性特點(diǎn)，晚期轉(zhuǎn)化為不可逆病變以致DKD的發(fā)生，腎損傷為GDM最具代表性的慢性血管并發(fā)癥，控制血糖，早期對(duì)腎損傷的進(jìn)程進(jìn)行有效控制是防治的根本，所以GDM腎損傷的早期診斷尤為重要。Cys-C 能早期發(fā)現(xiàn) GDM 導(dǎo)致的腎功能損害，對(duì)降低圍產(chǎn)期死亡率或母嬰并發(fā)癥，具有非常重要的應(yīng)用價(jià)值[5]。

圖2 Cys-C、D-D和GFR對(duì)妊娠期糖尿病診斷價(jià)值ROC曲線圖

表4 Cys-C、D-D及GFR對(duì)GDM早期腎損傷的診斷方法學(xué)評(píng)價(jià)

SCr為臨床較為常用的腎功能監(jiān)測(cè)指標(biāo)，對(duì)腎功能早期損傷的診斷局限性也較為明顯，大部分患者SCr出現(xiàn)異常時(shí)，腎功能已處于失代償期[6]，指標(biāo)滯后性特點(diǎn)較為明顯，尿微量白蛋白的檢測(cè)是早期發(fā)現(xiàn)腎損傷最敏感、最可靠的診斷指標(biāo)。但其臨床最理想的方法是留取24 h標(biāo)本，但因留取困難，在實(shí)際應(yīng)用上受到限制，操作較為復(fù)雜，誤差也較大[7]，GFR是反映腎功能的主要指標(biāo)，其改變也是GDM早期腎病的重要表現(xiàn)[8]。且微量蛋白尿易受晝夜排泄量、運(yùn)動(dòng)、尿路感染、高血壓、心功能不全和急性發(fā)熱等多種因素影響，尤其在基層醫(yī)院難以推廣，尋找更為靈敏、簡(jiǎn)捷的腎功能損失早期監(jiān)測(cè)一直為臨床研究的熱點(diǎn)。D-D為機(jī)體凝血纖溶的主要標(biāo)志物，其血漿濃度升高反映機(jī)體凝血、纖溶系統(tǒng)的激活，出現(xiàn)血液病理性高凝狀態(tài)，可以導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形成傾向，對(duì)妊娠婦女影響大[9]，可以導(dǎo)致GDM患者的微血管病變，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、微血栓的形成可激活纖溶系統(tǒng)，引起繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)、D-D的血漿濃度升高，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血液高凝及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)均為糖尿病腎損傷的病理基礎(chǔ)之一[10]，D-D一定程度上也可反映GDM早期腎小球損傷的病理改變[11]。Cys-C近年在腎功能監(jiān)測(cè)方面的臨床應(yīng)用得到進(jìn)一步推廣，Cys-C為小分子堿性蛋白，為胱氨酸蛋白酶抑制劑[12]。Cys-C水平即可明顯升高，因此是反映腎小球?yàn)V過功能較敏感的指標(biāo)[13]；可自由濾過腎小球?yàn)V過膜，并幾乎在腎小管完全降解，為反映GFR的良好指標(biāo)[14]，腎實(shí)質(zhì)破壞引起Cys-C在機(jī)體發(fā)生潴留，Cys-C在腎損傷早期就可出現(xiàn)升高[15]。

本研究顯示，在GDM患者的腎功能不全代償組，Cys-C和D-D均出現(xiàn)升高，與健康對(duì)照組和GDM腎功能正常組比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，GFR在研究中腎功能代償期尚無明顯差異，說明Cys-C和D-D對(duì)GDM患者腎早期損失較靈敏，Cys-C和D-D與GFR均呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)Cys-C高于D-D，均能較好的反應(yīng)GDM患者機(jī)體GFR變化，以腎功能不全代償組為GDM早期腎損傷，Cys-C的診斷價(jià)值均優(yōu)于傳統(tǒng)腎功能監(jiān)測(cè)指標(biāo)D-D、GFR，尤其在靈敏度及診斷符合率有較大的優(yōu)勢(shì)。高娟梅[16]認(rèn)為Cys-C較血清BUN、SCr有更高的敏感性和特異性，對(duì)于評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過率有非常重要的價(jià)值。張利軍[17]認(rèn)為GDM 患者血清 Cys-C 的水平明顯高于健康孕婦，而且血清 Cys-C 的水平與 SCr 呈現(xiàn)顯著地正相關(guān)關(guān)系。本研究通過方法學(xué)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)Cys-C曲線下面積大于D-D和GFR曲線下面積，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其中Cys-C符合率及約登指數(shù)分別86.4%、0.72，這表明Cys-C在GDM早期腎功能監(jiān)測(cè)方面有較高的靈敏度，對(duì)其早期腎損傷診斷有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得產(chǎn)科臨床醫(yī)生推廣。

綜上所述，GDM患者腎損傷為一漸進(jìn)性的過程，早期發(fā)現(xiàn)、控制血糖能有效地延緩GDM患者腎功能損失進(jìn)程，而Cys-C在腎功能監(jiān)測(cè)方面有較高的靈敏度，對(duì)妊娠期糖尿病患者早期腎損傷診斷有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。