趙玖玲，蘇丹，沈愛宗

(1. 滁州市第一人民醫(yī)院藥劑科，安徽 滁州 239000；2.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230001)

重癥急性胰腺炎致死率極高且發(fā)病率逐年上升。33.3%～49.1%急性胰腺炎的死亡患者死于感染，因此，除針對(duì)胰腺炎的治療外，還應(yīng)積極抗感染治療[1]。亞胺培南/西司他丁對(duì)需氧、厭氧菌均有很強(qiáng)的抗菌作用，抗菌譜幾乎包括所有臨床常見的病原菌。隨著亞胺培南/西司他丁的廣泛應(yīng)用，其被報(bào)道的精神異常等異常癥狀也逐漸增多[2-3]?，F(xiàn)對(duì)一例重癥急性胰腺炎患者使用亞胺培南/西司他丁導(dǎo)致幻覺的病例進(jìn)行分析，以其藥害事件發(fā)生機(jī)制及處理措施為切入點(diǎn)，同時(shí)對(duì)亞胺培南/西司他丁藥物治療加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，旨在為臨床安全用藥提供參考。

1 病史摘要

男性，82歲，56 kg，吸煙60年，20支/天，飲白酒 2兩/天。高血壓病史15年，長期使用卡托普利片25 mg，口服，每天3次，控制血壓。因“上腹部疼痛3天”入院?；颊?天前突發(fā)上腹部持續(xù)性鈍痛，伴腹脹、肛門排氣減少，予以頭孢曲松2 g，靜脈滴注，每24 h 1次，抗感染、補(bǔ)液等治療后腹痛稍緩解，但腹脹仍持續(xù)加重，心率增快，為進(jìn)一步診治收入普外科。

入院后查血淀粉酶442 IU·L-1，尿淀粉酶3 367 IU·L-1，尿酸(CA) 1.91 mmol·L-1，尿素氮(BUN) 14.80 mmol·L-1，肌酐(SCr) 111.00 umol·L-1，白蛋白(ALB) 28.9 g·L-1。腹部CT檢查示：急性胰腺炎、胰周積液。查體：腹部膨隆，左上腹壓痛、肝區(qū)叩擊痛陽性，腸鳴音減弱，T 36.5 ℃，P 131次/分，R 21次/分，BP 146/83 mmHg。

入院診斷：急性胰腺炎、高血壓病。

出院診斷：急性重癥胰腺炎伴胰周積液、雙側(cè)胸腔積液、低蛋白血癥、高血壓病、糖尿病。入院后血常規(guī)檢查：WBC 9.5×109·L-1，N 0.874，T 40.5 ℃，送檢雙份血培養(yǎng)，予以注射用亞胺培南/西司他丁鈉1 g微泵維持，每8 h 1次，抗感染治療，同時(shí)給予胃腸減壓、泮托拉唑抑酸、奧曲肽抑酶、還原型谷胱甘肽保肝、復(fù)方氨基酸注射液[18AA-2]營養(yǎng)支持等治療。7月6日T 38.7 ℃，WBC 8.62×109·L-1，N 0.826，SCr 66.30 μmol·L-1；淀粉酶(AMY) 46.0 IU·L-1；尿淀粉酶(UAMY) 62.0 IU·L-1，彩超示：急性胰腺炎，少量胸腔積液、腹腔積液；CT示：急性胰腺炎、胰周積液、兩肺炎癥、雙側(cè)胸腔積液；醫(yī)師調(diào)整抗菌藥物為注射用亞胺培南/西司他丁鈉1 g靜脈滴注，每6 h 1次微泵維持抗感染治療，7月7日WBC 19.46×109·L-1，N 0.889，患者出現(xiàn)幻覺、煩躁、胡言亂語等癥狀。臨床藥師考慮為亞胺培南/西司他丁引起，但感染控制不佳，建議換用美羅培南，臨床醫(yī)師未采納。7月10日患者昏迷、呼之不應(yīng)，立即行MRI提示多灶性腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)脫髓鞘病變、腦萎縮。7月12日血培養(yǎng)陰性，SCr 55 μmol·L-1，WBC 16.17×109·L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT)0.878， C-反應(yīng)蛋白(CRP) 130 mg·L-1，血小板壓積(PCT) 1.11 μg·L-1，ALB 29.0 g·L-1，醫(yī)師采納藥師建議，予以美羅培南1 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注(2～3 h)，每8 h一次同時(shí)聯(lián)合鹽酸萬古霉素0.5 g靜脈滴注，每12 h 1次，抗感染治療，并監(jiān)測萬古霉素谷濃度。7月14日患者幻覺逐漸消失、神志清醒，萬古霉素血漿濃度測定5.86 mg·L-1，臨床藥師建議萬古霉素增加給藥頻次。7月20日血常規(guī)：WBC 17.73×109·L-1，N 0.871，彩超示：胰頭部位低回聲區(qū)(考慮局部積液可能)；調(diào)整注射用鹽酸萬古霉素為1 g，靜脈滴注，每12 h 1次，同時(shí)降階梯為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g靜脈滴注，每8 h 1次。7月25日患者T 37.1 ℃，萬古霉素血漿濃度測定9.72 mg·L-1，WBC 10.06×109·L-1，N 0.708。患者神志清醒，未再出現(xiàn)幻覺，生命體征平穩(wěn)，回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

2 討論

2.1亞胺培南/西司他丁與幻覺的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)患者既往無精神疾病史，臨床藥師分析患者的用藥史，整個(gè)住院期間始終應(yīng)用的藥品為還原型谷胱甘肽、泮托拉唑、奧曲肽、復(fù)方氨基酸注射液[18AA-2]，故可以排除這些藥品的導(dǎo)致幻覺可能。唯一改變患者的治療是亞胺培南/西司他丁的劑量變化，這被考慮為幻覺的可能誘因。亞胺培南/西司他丁所致的神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、幻聽、幻覺、肌肉震顫等[4]。歐洲藥品質(zhì)量管理局批準(zhǔn)的包裝說明指出，亞胺培南/西司他丁引起幻覺的發(fā)生率在0.1%至1%之間。世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測合作中心發(fā)布的412份報(bào)告顯示了精神疾病與亞胺培南/西司他丁之間的因果關(guān)系；在亞胺培南/西司他丁導(dǎo)致的精神障礙中，最常見的是妄想(包括混亂)，其次是思維和感知障礙(包括視覺、聽覺或混合幻覺)[5]。亞胺培南/西司他丁停藥，換用美羅陪南后，患者恢復(fù)清醒且幻覺消失。

重癥急性胰腺炎患者可出現(xiàn)胰性腦病，其精神神經(jīng)癥狀亦可表現(xiàn)為心動(dòng)過速、煩躁不安、幻覺、意識(shí)模糊、昏迷等[6]。MRI可見腦室周圍和基底節(jié)區(qū)腦組織水腫、脫髓鞘及部分腦白質(zhì)信號(hào)異常[7]。該患者入院時(shí)心率增快，病程中出現(xiàn)幻覺、煩躁、胡言亂語等癥狀，且MRI提示腦白質(zhì)脫髓鞘病變，因此不能完全排除疾病因素。

依據(jù)Naranjo法評(píng)分，臨床藥師結(jié)合患者信息評(píng)分為5分，亞胺培南/西司他丁可能是幻覺產(chǎn)生的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

2.2亞胺培南/西司他丁誘發(fā)精神疾病的機(jī)制亞胺培南/西司他丁誘發(fā)幻聽、幻視等精神疾病有以下幾種可能的機(jī)制：抗生素的血藥濃度達(dá)到有毒水平，抗生素的抗炎特性可能抑制前列腺素E-2，特定抗生素對(duì)γ-氨基丁酸(GABA)的拮抗作用和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體功能減退，后兩者作為精神分裂癥基因的基礎(chǔ)已被討論[8]。亞胺培南與GABA受體的親和力最強(qiáng)，遠(yuǎn)高于美羅培南與GABA受體的親和力，而且美羅培南C2位為二甲基胺酰基吡咯烷硫鍵，堿性弱，所以美羅培南神經(jīng)毒性發(fā)生率較低，這一點(diǎn)在文獻(xiàn)[9]及相關(guān)研究[10-11]中均得到了驗(yàn)證。

2.3亞胺培南/西司他丁引起幻覺的危險(xiǎn)因素

2.3.1藥物因素 評(píng)估患者潛在神經(jīng)毒性需考慮的因素包括藥物劑量、并用藥物、合并癥和患者生理狀態(tài)等[12]。亞胺培南/西司他丁說明書中推薦的最高日劑量不得超過50 mg·kg-1或者4 g，兩者中擇較低劑量使用。本例患者體重56 kg，據(jù)此日劑量以2.8 g為限?；颊?月6日肌酐清除率約為60.15 mL·min-1，按照說明書提示劑量應(yīng)為0.75 g(以亞胺培南計(jì))，靜脈滴注，每8 h 1次，同時(shí)體重低于70 kg時(shí)劑量應(yīng)按比例進(jìn)一步減低，據(jù)此給予患者藥物劑量0.5 g(以亞胺培南計(jì))，靜脈滴注，每8 h 1次較合適。而實(shí)際給藥劑量為亞胺培/南西司他丁1 g，靜脈滴注，每6 h 1次，日劑量超過患者的耐受極量，這是該患者出現(xiàn)幻覺的主要原因。

2.3.2年齡因素 老年人的生理、病理狀態(tài)使藥物在體內(nèi)的PK/PD發(fā)生改變，其中最重要的影響因素是腎功能的下降，其次肝臟代謝能力減退。細(xì)胞色素P450酶代謝能力下降會(huì)增加藥物的毒性，老年人血清白蛋白水平的降低亦會(huì)對(duì)游離藥物的藥動(dòng)學(xué)特征產(chǎn)生影響[13]。患者82歲，入院時(shí)肌酐清除率約為35.9 mL·min-1，發(fā)生幻覺當(dāng)天肌酐清除率約為60.15 mL·min-1，表明患者腎功能減退；年齡74歲；多次生化提示ALB低于正常值；這些危險(xiǎn)因素可增加患者使用亞胺培南/西司他丁誘發(fā)幻覺的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4亞胺培南/西司他丁導(dǎo)致幻覺的處理措施與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.4.1處理措施 亞胺培南/西司他丁導(dǎo)致幻覺與給藥劑量密切相關(guān)，因此高齡、腎功能減退及合并用藥等特殊人群需嚴(yán)格按照說明書推薦的藥物劑量進(jìn)行用藥。老年人亞胺培南/西司他丁的清除率下降，用藥時(shí)可采用成人用量的1/2～2/3，療效不佳時(shí)不可一直加量，以免引起藥害事件。如果患者出現(xiàn)不能耐受的幻覺，可暫停亞胺培南/西司他丁或改用其他類敏感藥物；若治療需要，則可更換為美羅培南抗感染治療；若患者癥狀持續(xù)加重或不能緩解，需針對(duì)精神疾病治療。

2.4.2藥學(xué)監(jiān)護(hù) 亞胺培南/西司他丁使用時(shí)需密切關(guān)注：(1)使用前應(yīng)詢問患者是否有CNS疾病史；(2)亞胺培南/西司他丁的療效主要取決于T>MIC，40% T>MIC可顯示殺菌效果，而20% T>MIC則提供抑菌效果[14]。國內(nèi)外薈萃分析均顯示[15-16]，延長美羅培南和亞胺培南的輸注時(shí)間較傳統(tǒng)間歇給藥可提高病原學(xué)清除率。故在治療重癥感染時(shí)，必須強(qiáng)調(diào)足夠的亞胺培南用藥劑量、足夠短的給藥間隔時(shí)間和足夠長的給藥時(shí)間(如使用輸液泵)，但不宜超過最大給藥劑量；(3)個(gè)體化給藥。腎功能不全患者應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量，如延長給藥間隔時(shí)間或減少用藥劑量；(4)療程不宜過長。亞胺培南/西司他丁對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌幾乎不敏感[17]，亞胺培南/西司他丁的長期使用與洋蔥伯克霍爾德菌、嗜麥芽窄食單胞菌等耐藥菌的產(chǎn)生密切相關(guān)，因此抗感染治療有效時(shí)應(yīng)積極降階梯治療；(5)一旦發(fā)生藥害事件應(yīng)權(quán)衡利弊，如必須使用可換用中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響較小的美羅培南繼續(xù)抗感染，并對(duì)癥支持治療。此外，還需注意藥物相互作用：碳青霉烯類抗菌藥物可導(dǎo)致丙戊酸鈉的血藥濃度低于治療濃度，增加癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦與丙戊酸鈉聯(lián)合應(yīng)用。