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        臨床藥師參與1例疑似亞胺培南/西司他丁致幻覺患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

        2018-12-31 18:59:13趙玖玲蘇丹沈愛宗
        安徽醫(yī)藥 2018年8期
        關(guān)鍵詞:培南美羅培南亞胺

        趙玖玲,蘇丹,沈愛宗

        (1. 滁州市第一人民醫(yī)院藥劑科,安徽 滁州 239000;2.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科,安徽 合肥 230001)

        重癥急性胰腺炎致死率極高且發(fā)病率逐年上升。33.3%~49.1%急性胰腺炎的死亡患者死于感染,因此,除針對胰腺炎的治療外,還應(yīng)積極抗感染治療[1]。亞胺培南/西司他丁對需氧、厭氧菌均有很強的抗菌作用,抗菌譜幾乎包括所有臨床常見的病原菌。隨著亞胺培南/西司他丁的廣泛應(yīng)用,其被報道的精神異常等異常癥狀也逐漸增多[2-3]?,F(xiàn)對一例重癥急性胰腺炎患者使用亞胺培南/西司他丁導(dǎo)致幻覺的病例進(jìn)行分析,以其藥害事件發(fā)生機制及處理措施為切入點,同時對亞胺培南/西司他丁藥物治療加強藥學(xué)監(jiān)護(hù),旨在為臨床安全用藥提供參考。

        1 病史摘要

        男性,82歲,56 kg,吸煙60年,20支/天,飲白酒 2兩/天。高血壓病史15年,長期使用卡托普利片25 mg,口服,每天3次,控制血壓。因“上腹部疼痛3天”入院?;颊?天前突發(fā)上腹部持續(xù)性鈍痛,伴腹脹、肛門排氣減少,予以頭孢曲松2 g,靜脈滴注,每24 h 1次,抗感染、補液等治療后腹痛稍緩解,但腹脹仍持續(xù)加重,心率增快,為進(jìn)一步診治收入普外科。

        入院后查血淀粉酶442 IU·L-1,尿淀粉酶3 367 IU·L-1,尿酸(CA) 1.91 mmol·L-1,尿素氮(BUN) 14.80 mmol·L-1,肌酐(SCr) 111.00 umol·L-1,白蛋白(ALB) 28.9 g·L-1。腹部CT檢查示:急性胰腺炎、胰周積液。查體:腹部膨隆,左上腹壓痛、肝區(qū)叩擊痛陽性,腸鳴音減弱,T 36.5 ℃,P 131次/分,R 21次/分,BP 146/83 mmHg。

        入院診斷:急性胰腺炎、高血壓病。

        出院診斷:急性重癥胰腺炎伴胰周積液、雙側(cè)胸腔積液、低蛋白血癥、高血壓病、糖尿病。入院后血常規(guī)檢查:WBC 9.5×109·L-1,N 0.874,T 40.5 ℃,送檢雙份血培養(yǎng),予以注射用亞胺培南/西司他丁鈉1 g微泵維持,每8 h 1次,抗感染治療,同時給予胃腸減壓、泮托拉唑抑酸、奧曲肽抑酶、還原型谷胱甘肽保肝、復(fù)方氨基酸注射液[18AA-2]營養(yǎng)支持等治療。7月6日T 38.7 ℃,WBC 8.62×109·L-1,N 0.826,SCr 66.30 μmol·L-1;淀粉酶(AMY) 46.0 IU·L-1;尿淀粉酶(UAMY) 62.0 IU·L-1,彩超示:急性胰腺炎,少量胸腔積液、腹腔積液;CT示:急性胰腺炎、胰周積液、兩肺炎癥、雙側(cè)胸腔積液;醫(yī)師調(diào)整抗菌藥物為注射用亞胺培南/西司他丁鈉1 g靜脈滴注,每6 h 1次微泵維持抗感染治療,7月7日WBC 19.46×109·L-1,N 0.889,患者出現(xiàn)幻覺、煩躁、胡言亂語等癥狀。臨床藥師考慮為亞胺培南/西司他丁引起,但感染控制不佳,建議換用美羅培南,臨床醫(yī)師未采納。7月10日患者昏迷、呼之不應(yīng),立即行MRI提示多灶性腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)脫髓鞘病變、腦萎縮。7月12日血培養(yǎng)陰性,SCr 55 μmol·L-1,WBC 16.17×109·L-1,中性粒細(xì)胞計數(shù)(NEUT)0.878, C-反應(yīng)蛋白(CRP) 130 mg·L-1,血小板壓積(PCT) 1.11 μg·L-1,ALB 29.0 g·L-1,醫(yī)師采納藥師建議,予以美羅培南1 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注(2~3 h),每8 h一次同時聯(lián)合鹽酸萬古霉素0.5 g靜脈滴注,每12 h 1次,抗感染治療,并監(jiān)測萬古霉素谷濃度。7月14日患者幻覺逐漸消失、神志清醒,萬古霉素血漿濃度測定5.86 mg·L-1,臨床藥師建議萬古霉素增加給藥頻次。7月20日血常規(guī):WBC 17.73×109·L-1,N 0.871,彩超示:胰頭部位低回聲區(qū)(考慮局部積液可能);調(diào)整注射用鹽酸萬古霉素為1 g,靜脈滴注,每12 h 1次,同時降階梯為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g靜脈滴注,每8 h 1次。7月25日患者T 37.1 ℃,萬古霉素血漿濃度測定9.72 mg·L-1,WBC 10.06×109·L-1,N 0.708?;颊呱裰厩逍眩丛俪霈F(xiàn)幻覺,生命體征平穩(wěn),回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

        2 討論

        2.1亞胺培南/西司他丁與幻覺的關(guān)聯(lián)性評價患者既往無精神疾病史,臨床藥師分析患者的用藥史,整個住院期間始終應(yīng)用的藥品為還原型谷胱甘肽、泮托拉唑、奧曲肽、復(fù)方氨基酸注射液[18AA-2],故可以排除這些藥品的導(dǎo)致幻覺可能。唯一改變患者的治療是亞胺培南/西司他丁的劑量變化,這被考慮為幻覺的可能誘因。亞胺培南/西司他丁所致的神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、幻聽、幻覺、肌肉震顫等[4]。歐洲藥品質(zhì)量管理局批準(zhǔn)的包裝說明指出,亞胺培南/西司他丁引起幻覺的發(fā)生率在0.1%至1%之間。世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測合作中心發(fā)布的412份報告顯示了精神疾病與亞胺培南/西司他丁之間的因果關(guān)系;在亞胺培南/西司他丁導(dǎo)致的精神障礙中,最常見的是妄想(包括混亂),其次是思維和感知障礙(包括視覺、聽覺或混合幻覺)[5]。亞胺培南/西司他丁停藥,換用美羅陪南后,患者恢復(fù)清醒且幻覺消失。

        重癥急性胰腺炎患者可出現(xiàn)胰性腦病,其精神神經(jīng)癥狀亦可表現(xiàn)為心動過速、煩躁不安、幻覺、意識模糊、昏迷等[6]。MRI可見腦室周圍和基底節(jié)區(qū)腦組織水腫、脫髓鞘及部分腦白質(zhì)信號異常[7]。該患者入院時心率增快,病程中出現(xiàn)幻覺、煩躁、胡言亂語等癥狀,且MRI提示腦白質(zhì)脫髓鞘病變,因此不能完全排除疾病因素。

        依據(jù)Naranjo法評分,臨床藥師結(jié)合患者信息評分為5分,亞胺培南/西司他丁可能是幻覺產(chǎn)生的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

        2.2亞胺培南/西司他丁誘發(fā)精神疾病的機制亞胺培南/西司他丁誘發(fā)幻聽、幻視等精神疾病有以下幾種可能的機制:抗生素的血藥濃度達(dá)到有毒水平,抗生素的抗炎特性可能抑制前列腺素E-2,特定抗生素對γ-氨基丁酸(GABA)的拮抗作用和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體功能減退,后兩者作為精神分裂癥基因的基礎(chǔ)已被討論[8]。亞胺培南與GABA受體的親和力最強,遠(yuǎn)高于美羅培南與GABA受體的親和力,而且美羅培南C2位為二甲基胺?;量┩榱蜴I,堿性弱,所以美羅培南神經(jīng)毒性發(fā)生率較低,這一點在文獻(xiàn)[9]及相關(guān)研究[10-11]中均得到了驗證。

        2.3亞胺培南/西司他丁引起幻覺的危險因素

        2.3.1藥物因素 評估患者潛在神經(jīng)毒性需考慮的因素包括藥物劑量、并用藥物、合并癥和患者生理狀態(tài)等[12]。亞胺培南/西司他丁說明書中推薦的最高日劑量不得超過50 mg·kg-1或者4 g,兩者中擇較低劑量使用。本例患者體重56 kg,據(jù)此日劑量以2.8 g為限?;颊?月6日肌酐清除率約為60.15 mL·min-1,按照說明書提示劑量應(yīng)為0.75 g(以亞胺培南計),靜脈滴注,每8 h 1次,同時體重低于70 kg時劑量應(yīng)按比例進(jìn)一步減低,據(jù)此給予患者藥物劑量0.5 g(以亞胺培南計),靜脈滴注,每8 h 1次較合適。而實際給藥劑量為亞胺培/南西司他丁1 g,靜脈滴注,每6 h 1次,日劑量超過患者的耐受極量,這是該患者出現(xiàn)幻覺的主要原因。

        2.3.2年齡因素 老年人的生理、病理狀態(tài)使藥物在體內(nèi)的PK/PD發(fā)生改變,其中最重要的影響因素是腎功能的下降,其次肝臟代謝能力減退。細(xì)胞色素P450酶代謝能力下降會增加藥物的毒性,老年人血清白蛋白水平的降低亦會對游離藥物的藥動學(xué)特征產(chǎn)生影響[13]。患者82歲,入院時肌酐清除率約為35.9 mL·min-1,發(fā)生幻覺當(dāng)天肌酐清除率約為60.15 mL·min-1,表明患者腎功能減退;年齡74歲;多次生化提示ALB低于正常值;這些危險因素可增加患者使用亞胺培南/西司他丁誘發(fā)幻覺的風(fēng)險。

        2.4亞胺培南/西司他丁導(dǎo)致幻覺的處理措施與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

        2.4.1處理措施 亞胺培南/西司他丁導(dǎo)致幻覺與給藥劑量密切相關(guān),因此高齡、腎功能減退及合并用藥等特殊人群需嚴(yán)格按照說明書推薦的藥物劑量進(jìn)行用藥。老年人亞胺培南/西司他丁的清除率下降,用藥時可采用成人用量的1/2~2/3,療效不佳時不可一直加量,以免引起藥害事件。如果患者出現(xiàn)不能耐受的幻覺,可暫停亞胺培南/西司他丁或改用其他類敏感藥物;若治療需要,則可更換為美羅培南抗感染治療;若患者癥狀持續(xù)加重或不能緩解,需針對精神疾病治療。

        2.4.2藥學(xué)監(jiān)護(hù) 亞胺培南/西司他丁使用時需密切關(guān)注:(1)使用前應(yīng)詢問患者是否有CNS疾病史;(2)亞胺培南/西司他丁的療效主要取決于T>MIC,40% T>MIC可顯示殺菌效果,而20% T>MIC則提供抑菌效果[14]。國內(nèi)外薈萃分析均顯示[15-16],延長美羅培南和亞胺培南的輸注時間較傳統(tǒng)間歇給藥可提高病原學(xué)清除率。故在治療重癥感染時,必須強調(diào)足夠的亞胺培南用藥劑量、足夠短的給藥間隔時間和足夠長的給藥時間(如使用輸液泵),但不宜超過最大給藥劑量;(3)個體化給藥。腎功能不全患者應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量,如延長給藥間隔時間或減少用藥劑量;(4)療程不宜過長。亞胺培南/西司他丁對嗜麥芽窄食單胞菌幾乎不敏感[17],亞胺培南/西司他丁的長期使用與洋蔥伯克霍爾德菌、嗜麥芽窄食單胞菌等耐藥菌的產(chǎn)生密切相關(guān),因此抗感染治療有效時應(yīng)積極降階梯治療;(5)一旦發(fā)生藥害事件應(yīng)權(quán)衡利弊,如必須使用可換用中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響較小的美羅培南繼續(xù)抗感染,并對癥支持治療。此外,還需注意藥物相互作用:碳青霉烯類抗菌藥物可導(dǎo)致丙戊酸鈉的血藥濃度低于治療濃度,增加癲癇發(fā)作風(fēng)險,因此不推薦與丙戊酸鈉聯(lián)合應(yīng)用。

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