伍燕宏，鄭景輝，羅 蔚，朱梓銘

(1.廣西中醫(yī)藥大學研究生院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011)

近年來，隨著人們生活方式逐步的改善及飲食結構因素的影響，心血管疾病越來越容易好發(fā)，而冠心病心絞痛仍是此疾病中發(fā)病率和死亡率最高的疾病[1]。據目前估計，在美國20歲以上的有1 540萬人患有冠心病，平均每34人就有1人患有此病。按此數(shù)據推算，每一個美國人就會有一次經歷冠狀動脈事件發(fā)生，而每分鐘就會有1人死亡[2]。同樣,在中國已超過一百萬人每年經歷心臟疾病猝死[3]。冠心病心絞痛主要發(fā)病機制是因冠狀動脈供血不足導致心肌急劇、短暫地缺血、缺氧或壞死引發(fā)的癥狀[4]。如今，藥物、PCI手術與外科手術是目前臨床上治療該疾病的常用方案，而康復治療方案也在逐漸被提倡[5]。單硝酸異山梨酯目前長期應用在臨床實踐中，已激發(fā)了許多學者對該藥物的RCT研究，而能否在未來醫(yī)學發(fā)展中繼續(xù)并延續(xù)使用，也是個臨床上值得關注的問題。本研究主要對單硝酸異山梨酯治療冠心病心絞痛安全性及療效進行Meta分析，方便在疾病發(fā)作時能快速、有效地選擇合理的藥物進行干預治療。

1 資料與方法

1.1文獻檢索：對中國知網、維普數(shù)據庫、萬方數(shù)據庫、PubMed、Embase等相關的期刊進行檢索，檢索時間截止至2017年5月。檢索詞中文數(shù)據庫以中國知網為例：#1單硝酸異山梨酯OR#2魯南欣康AND#3冠心病心絞痛。英文數(shù)據庫關鍵詞以PubMed為例：#1 Isosorbide mononitrate OR#2 Southern shandong xin kang AND#3 Angina pectoris and coronary heart disease。查找與單硝酸異山梨酯治療冠心病心絞痛的RCT實驗研究。通過閱讀文獻摘要進行初步篩選，排除和研究目的無關的文獻，對符合要求的文獻進行全文查詢。

1.2文獻選擇：納入標準：①納入對象為已確診為冠心病心絞痛的患者;②隨機對照試驗(RCT)：一組為單硝酸異山梨酯/魯南欣康治療組(試驗組)：一組為常規(guī)或安慰劑治療組(對照組);③提供完整的數(shù)據資料以供進行Meta分析。排除標準:①未進行隨機對照研究;②無法獲取完整信息或數(shù)據信息缺失的文獻;③重復發(fā)表的文獻。

1.3資料提?。河?人根據納入和排除的標準進行獨立評價，初步篩選出文獻，之后交叉、重復校對，對有爭議的文獻資料統(tǒng)一由第3人進行評價。通過仔細討論得到最后的統(tǒng)一。文獻資料提取包括:第一作者姓名，發(fā)表年份，單硝酸異山梨酯用量及用法，試驗組和對照組人數(shù)，總有效率人數(shù)及無效人數(shù)。

1.4質量評價：依據Jadad文獻質量表與Cochrane協(xié)助網偏倚風險評估工具對納入文獻質量進行評價。依據(Jadad)：①隨機分組序列的產生方法：(2分)由計算機產生的隨機序列或隨機數(shù)字表產生的序列；(1分)試驗提到隨機分配，但產生隨機序列的方法未予以交代；(0分)半隨機或準隨機試驗，指采用交替分配病例的方法，如按入院順序、出生日期單雙數(shù)。②雙盲法：(2分)描述了實施雙盲的具體方法并且被認為是恰當?shù)?，如采用完全一致的安慰劑等?1分)試驗僅提及采用雙盲法；(0分)試驗提及采用雙盲，但方法不恰當，如比較片劑與注射劑而未提到使用“雙假”的方法。③退出與失訪：(1分)對退出與失訪的病例數(shù)和退出的理由進行了詳細的描述；(0分)沒有提到退出或失訪。偏倚風險評估分三等級：低風險(Low risk),未確定或尚未提供足夠信息(Unclear risk),高風險(High risk)。評價員由2人獨立地對納入研究進行質量評價，對有爭議的文獻由第3人進行評價后通過討論求得統(tǒng)一。

1.5療效評價指標：①有效率:參照衛(wèi)生部制定并頒布《中藥新藥臨床研究指導原則》中的心絞痛程度和心電圖變化指標進行評定[6]。顯效：心絞痛療效評定:心絞痛發(fā)作次數(shù)減少>80%，且無需口服硝酸甘油;有效：治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)減少范圍在50%～80%內，需口服硝酸甘油減少1/2左右;無效：治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)低于50%，重者加重或死亡。②心電圖臨床療效:顯效：治療后復查安靜時心電圖恢復正常或大致正常，或運動平板試驗心電圖由陽性轉陰性;有效：治療后復查安靜時心電圖ST-T明顯改善或回升0.05 mV以上，但未恢復至基準線，或者主要導聯(lián)倒置T波變淺>50%;無效：安靜時復查心電圖與治療前無明顯改變。有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計學方法：利用RevMan5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。對原始計數(shù)資料采用比值比(odds ratio, OR)為療效分析統(tǒng)計量，效應量以95%可信區(qū)間(credibility -interval,CI)表示。對納入研究進行異質性分析，當P﹥0.05時，認為數(shù)值為同質性，選擇固定效應模型;當P<0.05時，則認為數(shù)值為異質性，選擇隨機效應模型。結果用OR值和95%Cl表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。若同類療效指標超過15篇，則運用漏斗圖分析是否有發(fā)表偏倚的存在。

2 結果

2.1檢索結果：通過檢索發(fā)現(xiàn)共347篇中文文獻，7篇英文文獻。經反復查重、排除不合格文獻，最后共有19篇[7-25]納入研究?？偣? 641例患者進入研究，其中試驗組831例，對照組810例。見表1。

表1納入研究的基本信息

姓名年份Jadad評分藥物用量(mg)用法試驗組(有效/總數(shù))對照組(有效/總數(shù))冀宏玉20131丹參注射液60DivP47/4938/49賴曉惠20131硝酸甘油25口服26/3021/30劉杰20111硝酸甘油20DivP28/3021/30吳曉麗20111硝酸甘油40DivP37/4030/40劉天忠20101硝酸甘油20DivP71/7553/75沈俊福20091硝酸甘油20DivP57/6045/60陳君20121硝酸甘油20DivP22/2517/25陳娟娟20111硝酸異山梨酯20口服43/5029/50路文科20111硝酸甘油20Divp37/4025/40梁桂杰20141硝酸異山梨酯20口服37/4130/41李水泉20161硝酸甘油20Divp57/5839/58李曾玉20131硝酸甘油20DivP36/3830/38周立文20151硝酸甘油20DivP22/2416/24張汝實20152硝酸甘油20DivP28/3023/30徐疆20091硝酸異山梨酯60口服28/3012/16王強20152硝酸甘油20DivP88/9471/93柯薇20101香丹注射液20DivP27/3018/30楊東20111硝酸甘油20DivP45/4627/40Zheng Tan20131硝酸甘油20DivP48/5136/51

2.2納入文獻質量評價：依據Jadad量表對所納入的文獻進行評分，19篇文獻中有2篇[20-21]評分為2分，17篇[6-19，22-24]評為1分，見表1。文獻Cochrane協(xié)作網偏倚風險評估見圖1～圖2。

圖1 納入文獻的Cochrane協(xié)作網偏倚風險評估

2.3有效率異質性分析與模型的選擇：本研究以有效率作為效應衡量,對19項進行Meta研究分析，異質性檢驗：Chi2=7.25，df=18(P=0.99),提示19項研究有較好的同質性，可運用固定效應模型分析。

2.4有效率Meta分析森林圖結果分析：19項的RCT綜合結果均在垂直線的右邊，說明心絞痛試驗組的有效率顯著高于對照組(OR=6.02;95% CI：4.04,8.24；P=0.99)。顯著性檢驗：Z=11.19(P<0.0000 1),差異有統(tǒng)計學意義，說明試驗組的治療效果比對照組效果好，見圖3。

2.5有效率發(fā)表偏倚分析：對19項研究制作漏斗圖分析發(fā)現(xiàn)，左下角缺失部分相對右下角部分多，考慮是有部分陰性結果尚未進行發(fā)表造成的，也說明了本次發(fā)表偏倚相對較大，見圖4。

圖2 納入文獻的Cochrane協(xié)作網偏倚風險評估

圖3 有效率Meta分析森林圖

圖4 有效率Meta分析漏斗圖

2.6治療后心電圖改善幅度：以心電圖改善幅度為效應尺度,對17項心電圖改善進行Meta分析評估，異質性檢驗：Chi2=3.96 ,df=16(P=1.00),提示17項研究有較好的同質性，可運用固定效應模型分析。

2.7治療后心電圖改善幅度Meta分析森林圖結果分析：17項心電圖結果均在垂直線右側，說明治療后心電圖改善效果優(yōu)于對照組(OR=4.69，95% CI：3.44，6.40；P=1.00)。顯著性檢驗：Z=9.74，(P<0.000 01)，差異有統(tǒng)計學意義，說明試驗組的治療效果優(yōu)于對照組，見圖5。

2.8治療后心電圖改善幅度發(fā)表偏倚分析：對17項文獻研究制作漏斗圖分析發(fā)現(xiàn)，左下角缺失部分較少，說明也有部分陰性結果尚未進行發(fā)表造成，但相對心絞痛有效率的偏倚發(fā)表程度來說，心電圖改善幅度的發(fā)表偏倚較小，見圖6。

圖5 治療后心電圖Meta分析森林圖

圖6 治療后心電圖Meta分析漏斗圖

2.9不良反應所納入的19篇文獻中，其中有9篇[7，10-13，19，21，23-24]提到不良反應為面色潮紅、頭暈及惡心等，這些癥狀均表現(xiàn)輕微，對于研究造成的影響較低，尚未能阻止研究的探討，其余文獻的研究對不良反應未見提及，或未發(fā)現(xiàn)明顯異常，從而說明單硝酸異山梨酯治療冠心病心絞痛的安全性好。

3 討論

目前研究認為冠心病心絞痛的發(fā)生、發(fā)展，是由于心臟相連的動脈血管受血栓、動脈粥樣斑塊、血流變等血管的變化造成血流受阻[26]、心肌缺氧引起的炎性反應。此疾病具有“發(fā)作突然、時間短、病情變化快”三大特點，在一定時間里若得不到有效的治療或控制，極大可能因持續(xù)的缺血、缺氧原因導致死亡。因此，在如此爭分奪秒的危急時間里快速、準確的選擇藥物是治療冠心病心絞痛的重點。單硝酸異山梨酯為硝酸異山梨酯的一種重要活性代謝物，是治療冠心病心絞痛為首選藥物[27]。其藥主要是抑制鈣離子的內流，從而改善血管平滑肌，降低心臟靜脈回心血流量，減輕心臟前、后負荷壓力，減少心肌耗氧量。前期已有研究證實：單硝酸異山梨酯可選擇性擴張冠狀動脈，以達到缺血區(qū)血流的重新分布[28]。此外，還有研究證明單硝酸異山梨酯尚能促進側支循環(huán)的形成[29]，使心臟保持足夠量的血液循環(huán)。

本研究對單硝酸異山梨酯治療冠心病心絞痛的安全性及療效進行系統(tǒng)的評價。研究結果：心絞痛有效率研究的納入患者總人數(shù)為831例，治療有效患者人數(shù)776例，總有效率93.38%,對照組患者總人數(shù)810例，有效570例，總有效率為70.37%。心電圖改善有效率研究的總人數(shù)723例，治療有效661例，總有效率91.42%。對照組患者總人數(shù)702例，治療有效492例，總有效率70.09%。這與前期報道結論相符合[8]。在所納入的文獻中單硝酸異山梨酯的副作用在患者中發(fā)現(xiàn)較少，甚至無副作用的表現(xiàn)。通過分析試驗組與對照組的不良反應發(fā)生率比較，文獻中試驗組不良反應最高為16%[13]，對照組最高不良反應為26.7%[21]，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。綜上數(shù)據顯示，試驗組與對照組有明顯的差距，即經單硝酸異山梨酯治療后的患者有顯著的改善作用，且心電圖的改善也比對照組有較大的好轉。從不同文獻中的不良反應數(shù)據顯示看出，試驗組發(fā)生的不良反應少，在經統(tǒng)計學檢測后，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明單硝酸異山梨酯治療該疾病的安全性較高。單硝酸異山梨酯在治療冠心病心絞痛疾病上值得繼續(xù)推廣及運用。本研究依據Jadad進行文獻質量評分和Cochrane協(xié)助網偏倚風險評估，最終只有2篇文獻評為2分，其余文獻均評為1分。從側面說明本研究的不足在于所納入的文獻質量總體程度不高，加上發(fā)表偏倚的存在，影響了可靠的有效證據來評價藥物的臨床療效。另外，本次研究的文獻均為近十年內發(fā)表的文章，對前期發(fā)表的相關文獻未進行統(tǒng)一研究與分析，故在樣本數(shù)上存在欠缺，在療效分析上也有可能形成誤差，同時副作用的指標也可能有波動，這對單硝酸異山梨酯藥物的安全性評價也可能有影響，且目前越來越多學者研究發(fā)現(xiàn)單硝酸異山梨酯的副作用比例在上升，需要聯(lián)合用藥治療。如樊麗華研究麝香保心丸聯(lián)合單硝酸異山梨酯治療心絞痛，最后發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥的聯(lián)合對治療心絞痛的效果及安全性良好[30]。何寶璽研究丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合小劑量硝酸酯治療穩(wěn)定性心絞痛也有較好的作用[31]。因此，要證明單硝酸異山梨酯單一治療冠心病心絞痛效果，需要在今后研究分析中做更多質量高的RCT做試驗證據，以更著力的證據證明藥物單硝酸異山梨酯可在未來的醫(yī)學里能繼續(xù)應用治療。