楊金旗，谷存銀

(陽谷縣人民醫(yī)院腫瘤科，山東 陽谷 252300)

食管癌是指發(fā)生在食管上皮組織的惡性腫瘤。放射治療屬于局部治療，通過放射能對癌腫部位進(jìn)行照射，是食管癌的主要治療方法之一。調(diào)強(qiáng)放療是三維適形放療的一種特例，在這種放療中用計(jì)算機(jī)輔助的優(yōu)化程序來計(jì)算出非均勻的強(qiáng)度分布，以便達(dá)到某種特殊的臨床目的[1-2]。紫杉醇是目前已發(fā)現(xiàn)的最優(yōu)秀的天然抗癌藥物，是一個(gè)具有抗癌活性的二萜生物堿類化合物，生物活性廣泛，可用于治療多種癌癥[3]。奈達(dá)鉑是繼順鉑、卡鉑后第三代鉑類抗腫瘤藥物,抗癌譜廣[4]。本文聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療與紫杉醇、奈達(dá)鉑治療食管癌，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2015年1月～2016年8月在我院診斷治療的食管癌患者80例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)證實(shí)為食管癌；有區(qū)域外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腫瘤侵及周圍組織，不能手術(shù)切除治療，無其他臟器轉(zhuǎn)移；功能評(píng)分≥70分；無嚴(yán)重其他系統(tǒng)疾病；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)治療，完全梗阻，惡病質(zhì)，有穿孔前征象或已經(jīng)發(fā)生食管穿孔、縱隔炎等，中度以上貧血，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。80例患者中40例采用調(diào)強(qiáng)治療設(shè)為對照組，40例采用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合紫杉醇及奈達(dá)鉑同步化療設(shè)為觀察組。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2治療方法：對照組采用調(diào)強(qiáng)放療治療。MIC動(dòng)態(tài)調(diào)強(qiáng)，利用多葉準(zhǔn)直器相對應(yīng)的一對葉片的相對運(yùn)動(dòng)來實(shí)現(xiàn)對照射野內(nèi)強(qiáng)度的調(diào)節(jié)，在每個(gè)照射野的照射過程中，由計(jì)算機(jī)系統(tǒng)按照調(diào)強(qiáng)計(jì)劃給出的數(shù)據(jù)進(jìn)行控制，在各對葉片作變速運(yùn)動(dòng)時(shí)，加速器不停地以變化的劑量率出束，由此得到所要求的強(qiáng)度分布?；颊唧w位固定，CT掃描，勾畫輪廓和靶區(qū)，確定照射中心，逆向計(jì)劃設(shè)計(jì)，計(jì)劃確認(rèn)，QA驗(yàn)證，輸入網(wǎng)絡(luò)，傳輸至加速器，執(zhí)行治療。1次/d，5次/周。觀察組調(diào)強(qiáng)放療治療聯(lián)合紫杉醇及奈達(dá)鉑同步化療治療。調(diào)強(qiáng)放療同對照組。在化療第9天開始化療周期：第1天、第8天，紫杉醇80 mg/m2加入500 ml生理鹽水中，靜脈滴注，每次用藥前12小時(shí)及6小時(shí)口服地塞米松10 mg，治療前30分鐘給予20 mg苯海拉明肌內(nèi)注射，100 mg雷尼替丁加250 ml生理鹽水靜脈滴注，預(yù)防并發(fā)癥。第2～4天奈達(dá)鉑40 mg/m2加入500 ml生理鹽水靜脈滴注。上述化療方案每4周重復(fù)1次。

表1兩組患者一般資料比較(n=40)

組別性別男 女平均年齡(x±s,歲)組織學(xué)(例)鱗癌 腺癌位置(例)頸段 胸上段 胸中段 胸下段觀察組381256.1±7.33915111212對照組361455.8±7.6382691312t/χ2值0.0520.1800.3460.331P值>0.05>0.05>0.05>0.05

1.3臨床療效及并發(fā)癥觀察：2個(gè)化療周期完成后評(píng)價(jià)臨床療效，根據(jù)情況分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展、完全緩解加部分緩解為有效。每周復(fù)查1次血常規(guī)，每個(gè)療程結(jié)束后評(píng)估不良反應(yīng)。放療相關(guān)不良反應(yīng)包括急性放射性肺炎、放射性食管炎?；煻拘苑磻?yīng)根據(jù)WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。放療結(jié)束后6個(gè)月病變部位未出現(xiàn)病灶為局部控制，放療6個(gè)月后局部出現(xiàn)病灶為腫瘤復(fù)發(fā)。隨訪期間未發(fā)生局部未控制或復(fù)發(fā)為局部控制，比較兩組1年、2年及3年局部控制率，計(jì)算隨訪期間復(fù)發(fā)率及平均復(fù)發(fā)時(shí)間。比較兩組1年、2年及3年生存率。

2 結(jié)果

2.1兩組近期臨床療效比較：見表2。觀察組治療結(jié)束后CR率及總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2兩組隨訪期間局部控制情況比較：見表3。隨訪1年時(shí)兩組局部控制率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨訪2年及3年時(shí)，觀察組局部控制率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨訪3年，觀察組有27例復(fù)發(fā)，對照組33例復(fù)發(fā)，觀察組平均復(fù)發(fā)時(shí)間顯著較對照組長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3兩組隨訪期間生存情況比較：見表4。隨訪1年及2年時(shí)兩組生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨訪3年，觀察組生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2兩組近期臨床療效比較[例(%)]

組別例數(shù)CRPRSDPD總有效觀察組4026(65.0)10(25.0)3(7.5)1(2.5)36(90.0)對照組4015(37.5)12(30.0)9(22.5)4(10.0)27(67.5)χ2值5.0030.0632.4510.8534.781P值<0.05>0.05>0.05>0.05<0.05

表3兩組隨訪期間局部控制情況(n=40)

組別1年[例(%)]2年[例(%)]3年[例(%)]復(fù)發(fā)[例(%)]平均復(fù)發(fā)時(shí)間(x±s,月)觀察組33(82.5)28(70.0)15(37.5)27(67.5)18.9±5.5對照組27(67.5)17(42.5)5(12.5)33(82.5)15.1±4.8t/χ2值1.3745.0795.4005.4003.292P值>0.05<0.05<0.05<0.05<0.05

表4兩組生存率比較[例(%)]

組別例數(shù)第1年第2年第3年觀察組4035(87.5)31(77.5)18(45.0)對照組4031(77.5)25(62.5)6(15.0)χ2值0.2061.4887.202P值>0.05>0.05<0.05

2.4兩組不良反應(yīng)比較：觀察組Ⅰ～Ⅱ級(jí)放射性食管炎33例，Ⅲ級(jí)7例，對照組Ⅰ～Ⅱ級(jí)為31例，Ⅲ級(jí)9例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組的化療相關(guān)并發(fā)癥主要表現(xiàn)為血細(xì)胞減少及惡心、嘔吐，以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為主，無Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生。Ⅰ～Ⅱ度白細(xì)胞減少33例，Ⅲ度7例，Ⅰ～Ⅱ度血小板減少9例，Ⅲ度2例，Ⅰ～Ⅱ度惡心、嘔吐25例，Ⅲ度4例。

3 討論

食管癌是指原發(fā)于食管黏膜上皮的惡性腫瘤，男性好發(fā)，高發(fā)年齡為50～65歲。食管癌有明顯的地域性分布，是我國常見的惡性腫瘤之一。食管癌的病因包括不良的飲食及生活習(xí)慣、營養(yǎng)缺乏、亞硝胺類化合物、真菌毒素、食管慢性炎性反應(yīng)、遺傳等因素。食管癌的治療一般采用綜合治療，早期食管癌首選手術(shù)治療，因內(nèi)科疾病不能手術(shù)或患者拒絕手術(shù)時(shí)，可行根治性放射治療，對部分局部晚期，單純手術(shù)切除困難者可先行術(shù)前放射治療。中晚期患者應(yīng)選擇以放射治療為主的綜合治療。頸段及胸上段食管癌首選根治性放射治療，胸中段食管癌根據(jù)患者具體情況選擇手術(shù)或放射治療，胸下段食管癌應(yīng)首選手術(shù)，輔以術(shù)后綜合治療。根治性放射治療的適應(yīng)證包括全身情況中等以上，KPS評(píng)分≥70分，可進(jìn)流食或半流食，無聲帶麻痹或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病變長度不超過8 cm，無明顯的外侵征象，無嚴(yán)重內(nèi)科相關(guān)疾病，拒絕手術(shù)者，食管癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后有腫瘤殘余者。本次納入研究的患者均符合根治性放射治療的適應(yīng)證。

放射治療是治療惡性腫瘤的三大重要手段之一，大約有60%～70%的惡性腫瘤患者需要接受放射治療。放射治療使用的都是強(qiáng)度幾乎一致的射線，而腫瘤本身的厚度是不均一的，因此造成腫瘤內(nèi)部劑量分布不均。為了實(shí)現(xiàn)腫瘤內(nèi)部劑量均勻，就必須對射野內(nèi)的射線強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)整，因此調(diào)強(qiáng)概念被提出。它是一種思維放射治療技術(shù)，在三維放療技術(shù)基礎(chǔ)上加入了時(shí)間因數(shù)的概念[5-6]。這個(gè)技術(shù)要求把一束射線分解為幾百束細(xì)小的射線，分別調(diào)節(jié)每一束射線的強(qiáng)度，射線以一種在時(shí)間和空間上變化的復(fù)雜形式進(jìn)行照射。調(diào)強(qiáng)放療通過改變靶區(qū)內(nèi)的射線強(qiáng)度，使靶區(qū)內(nèi)的任何一點(diǎn)都能得到理想均勻的劑量，同時(shí)將要害器官所受劑量限制在可耐受范圍內(nèi)，使緊鄰靶區(qū)的正常組織受量降到最低。調(diào)強(qiáng)放療能夠減少正常組織15%～20%的劑量，同時(shí)增加靶區(qū)腫瘤劑量20%～40%[7-8]。在本次研究中，兩組均進(jìn)行了調(diào)強(qiáng)放療，對照組單純采用調(diào)強(qiáng)放療治療，其近期有效率也達(dá)到了67.5%。并且兩組與放療有關(guān)的不良反應(yīng)主要是Ⅰ～Ⅱ級(jí)食管炎，無其他嚴(yán)重放射相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，說明調(diào)強(qiáng)放療的照射相關(guān)不良反應(yīng)相對較輕，患者可耐受。

紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種復(fù)雜的次生代謝產(chǎn)物，是一種新型的抗微管藥物，通過促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細(xì)胞有絲分裂[9]。體外試驗(yàn)證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用，可能是使細(xì)胞中止于對放療敏感的G2和M期有關(guān)。研究顯示，紫杉微管上，不與未結(jié)合的微管蛋白二聚體反應(yīng)。細(xì)胞接觸紫杉醇后在細(xì)胞內(nèi)積累大量的微管，這些微管的積累干擾了細(xì)胞的各種功能，特別是使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂期，阻斷了細(xì)胞的正常分裂。奈達(dá)鉑是第二代鉑類抗腫瘤藥物[10-11]。在常見腫瘤中，奈達(dá)鉑對食管癌、頭頸部癌癥、小細(xì)胞肺癌和子宮頸癌的緩解率超過40%。目前證實(shí)對食管癌有效的化療藥物不多，多數(shù)藥物都是建立在對鱗癌有效的基礎(chǔ)上。順鉑是療效最確切的藥物之一，單藥有效率在20%以上，老藥包括5-FU、絲裂霉素、順鉑、博來霉素、甲氨蝶呤、米多蒽醌、阿霉素和長春地辛等，新藥包括紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱、奈達(dá)鉑等。奈達(dá)鉑寫入中國抗癌協(xié)會(huì)食管癌專業(yè)委員會(huì)《食管癌規(guī)范化診治指南》(2010版)。鉑類抗癌藥物的抗癌機(jī)制可分為4個(gè)步驟：跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，水合解離，靶向遷移，作用于DNA，引起DNA復(fù)制障礙，從而抑制癌細(xì)胞的分裂[12-13]。目前國內(nèi)常用的鉑類抗癌藥物共有5種，第一代順鉑、第二代卡波及奈達(dá)鉑、第三代奧沙利鉑、洛鉑，以上五種藥物作用機(jī)制類似。奈達(dá)鉑的溶解度大約是順鉑的10倍，作用比順鉑好，腎毒性較低，其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在血液毒性[14-15]。本次研究中，觀察組采用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合紫杉醇及奈達(dá)鉑同步化療治療食管癌，患者近期療效、遠(yuǎn)期療效、局部控制率均優(yōu)于單純調(diào)強(qiáng)化療患者。觀察組患者化療相關(guān)不良反應(yīng)主要是血細(xì)胞減少，惡心、嘔吐，主要表現(xiàn)在Ⅰ～Ⅱ度，少部分患者為Ⅲ度，無Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生，在患者可耐受范圍內(nèi)。

綜上所述，食管癌患者采用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合紫杉醇及奈達(dá)鉑同步化療治療能夠顯著提高近期、遠(yuǎn)期臨床療效，延長生存率。