(太原市第八人民醫(yī)院，山西 太原 030012)

我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重危害國(guó)民健康。目前結(jié)直腸癌患者術(shù)后5年生存率約為70%，進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者術(shù)后輔助化學(xué)治療占有非常重要的地位。中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(absolute neutrophil count，ANC)下降是結(jié)直腸癌患者術(shù)后化療的常見(jiàn)毒性，其減少程度和持續(xù)時(shí)間與患者感染風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[1]。患者出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞缺乏癥(febrile neutropenia，F(xiàn)N)后可能導(dǎo)致化療藥物劑量降低或治療延遲從而降低臨床療效，也可出現(xiàn)嚴(yán)重感染并發(fā)癥，甚至死亡。臨床研究表明二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)單次給藥可有效升高中性粒細(xì)胞絕對(duì)值，效果強(qiáng)于傳統(tǒng)的重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)多次皮下注射，且作用時(shí)間長(zhǎng)[2]。但目前未見(jiàn)應(yīng)用于結(jié)直腸腫瘤輔助化療的報(bào)道，本研究通過(guò)對(duì)接受FOLFOX化療的結(jié)直腸癌患者分組預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF和rhG-CSF，對(duì)比其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年9月～2017年9月在山西省腫瘤醫(yī)院消化科接受術(shù)后輔助FOLFOX化療的結(jié)直腸癌患者68例，按隨機(jī)原則，分為對(duì)照組與試驗(yàn)組。對(duì)照組32例，男15例，女17例；年齡50～70歲，平均(63.81±4.12)歲；病程1周～5個(gè)月，平均(1.24±0.52)個(gè)月；高危II期14例，高危III期18例。試驗(yàn)組36例，男17例，女19例；年齡51～70歲，平均(64.01±4.71)歲；病程1周～5個(gè)月，平均(1.54±0.48)個(gè)月；高危II期16例，高危III期20例。各組患者的性別、年齡、病程等一般情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：a)術(shù)后病理分期為高危II期或III期的結(jié)直腸腺癌患者；b)KPS評(píng)分≥70分；c)預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6 個(gè)月；d)年齡為50～70歲；e)化療前白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值指標(biāo)不低于正常值，轉(zhuǎn)氨酶水平≤2．5倍正常值，肌酐水平≤1．5倍正常值，心電圖檢查大致正常，無(wú)其他化療禁忌證；f)在既往化療過(guò)程中發(fā)生過(guò)Ⅲ度以上的ANC減少(ANC<0.5×109/L)。排除標(biāo)準(zhǔn)：a)入組前1月內(nèi)接受過(guò)放射治療；b)既往有器官移植史或嚴(yán)重心腦血管疾病史；c)懷孕期或哺乳期女性患者。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者自愿參加本次臨床試驗(yàn)，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

所有患者采用FOLFOX4方案治療2周期，2周為1個(gè)周期，具體方案：奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050962)85 mg/m2靜脈滴注2 h(第1天)，左亞葉酸鈣(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080718)200 mg/m2靜脈滴注2 h(第1、2天)，后予5-FU(天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020959) 先400 mg/m2靜脈推注10～15 min(第1、2天)，后續(xù)以600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22 h(第1、2天)，每2周重復(fù)。

對(duì)照組：用rhG-CSF注射液(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20033040)治療。于化療周期第5天，即化療后48 h，rhG-CSF皮下注射5μg/kg，1次/d，連用14 d，或中性粒細(xì)胞降至低水平后，連續(xù)2次檢查中性粒細(xì)胞>5×109/L，則停藥。

試驗(yàn)組：用PEG-rhG-CSF 注射液(齊魯制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字s20150013)治療，于化療周期第5天，即化療結(jié)束后48 h，PEG-rhG-CSF單次皮下注射100μg/kg。

1.3 療效和安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所抗癌藥物骨髓抑制中性粒細(xì)胞減少評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分0～Ⅳ度。

療效評(píng)價(jià)：主要療效評(píng)價(jià)各組患者III度以上ANC減少的發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間以及各組患者FN的發(fā)生率、抗菌藥物使用率等。安全性評(píng)價(jià)：比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組均無(wú)因ANC減少或FN導(dǎo)致死亡的病例。試驗(yàn)組患者Ⅲ度以上ANC減少發(fā)生率及因ANC減少或FN導(dǎo)致的再次住院率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者Ⅲ度以上ANC減少持續(xù)時(shí)間、抗菌藥物使用率及FN發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 不良反應(yīng)比較

對(duì)照組患者使用rhG-CSF后發(fā)生骨關(guān)節(jié)疼痛2例，疲勞、乏力1例次，頭暈、頭疼1例；試驗(yàn)組患者使用PEG-rhG-CSF后發(fā)生骨關(guān)節(jié)疼痛3例，疲勞、乏力2例次，頭暈、頭疼1例次，兩組不良反應(yīng)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且經(jīng)對(duì)癥處理后均可明顯緩解，未見(jiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

3 討論

PEG-rhG-CSF是rhG-CSF的長(zhǎng)效劑型，是在rhG-CSF的氨基酸序列N末端共價(jià)結(jié)合聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)而形成的一種蛋白質(zhì)。較傳統(tǒng)rhG-CSF半衰期明顯延長(zhǎng)，血漿濃度更加穩(wěn)定。由于分子量大，藥物的生物穩(wěn)定性增強(qiáng)，不易被酶解，其免疫原性與抗原性降低，不易產(chǎn)生中和性抗體。國(guó)外研究結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF組給藥后12 d，所有入組患者的PEG-rhG-CSF 血藥濃度均<2 ng/mL，PEG-rhG-CSF早期預(yù)防性用藥可使ANC減少的發(fā)生率降低94%，減少80%的靜脈抗菌藥物使用，并降低再次住院率[3]。國(guó)內(nèi)研究結(jié)果也證實(shí)，單次應(yīng)用PEG-rhG-CSF 比多次應(yīng)用rhG-CSF更能對(duì)中性粒細(xì)胞的增殖起到促進(jìn)作用，更能明顯縮短同步放化療所致中性粒細(xì)胞缺乏狀況的改善時(shí)間，從而降低因中性粒細(xì)胞缺乏所致臨床風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生[4]。本研究也表明PEG-rhG-CSF對(duì)接受FOLFOX化療的結(jié)直腸癌患者預(yù)防ANC減少的作用強(qiáng)于多次注射rhG-CSF，但發(fā)生III度以上的骨髓抑制時(shí)，并不能縮短其持續(xù)時(shí)間。楊晟等[5]研究證明，單次注射PEG-rhG-CSF預(yù)防化療后ANC減少的有效性等同于rhG-CSF的10次連續(xù)注射。我國(guó)的一項(xiàng)臨床研究認(rèn)為，PEG-rhG-CSF單次用藥即可改善患者中性粒細(xì)胞減少，保證患者按療程進(jìn)行抗腫瘤治療，尤其是固定劑量給藥，有效地簡(jiǎn)化了化療誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少的管理，也減少了患者反復(fù)rhG-CSF注射的痛苦[6]。

綜上所述，與rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF 可以降低結(jié)直腸癌患者接受FOLFOX化療時(shí)出現(xiàn)ANC減少，和因ANC減少或FN導(dǎo)致的再次住院率，單次注射可以提高患者的依從性，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。