黃春明 胡中偉 詹遠(yuǎn)京 郭家偉 余衛(wèi)華

CHB肝纖維化無創(chuàng)診斷模式是肝病研究的熱點(diǎn)，目前研究較多的血清學(xué)無創(chuàng)診斷模式主要有Forns指數(shù)、APRI、S指數(shù)和FIB-4等，而其診斷效能不盡相同[1-5]，現(xiàn)有研究鮮有關(guān)注年齡是否影響CHB無創(chuàng)診斷模式的診斷效能。本文是基于橫斷面的一項(xiàng)研究，分析及比較年齡≤30歲組和年齡>30歲組CHB患者4個(gè)血清學(xué)無創(chuàng)診斷模式的預(yù)測價(jià)值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2010年1月—2016年12月廣州市第八人民醫(yī)院行肝穿刺活檢診斷為CHB患者561例，根據(jù)患者年齡分為兩組：年齡≤30歲組(279例)和年齡>30歲組(282例)。排除標(biāo)準(zhǔn)：酒精性及非酒精性脂肪肝、藥物性肝炎、自身免疫性肝病、其他病毒性肝炎。

1.2 病毒學(xué)與生化指標(biāo)檢測

血清HBV DNA采用ABI7300熒光定量PCR儀檢測；HBV標(biāo)志物采用ELISA法檢測；血清生化指標(biāo)采用奧林巴斯全自動(dòng)生化分析儀AU2700檢測，血常規(guī)采用SYSMEX全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀XN1000B4檢測。

1.3 肝活檢

經(jīng)B超定位后，16 G活組織檢測穿刺針予穿刺。標(biāo)本置于4%甲醛溶液中固定。參照我國2015年發(fā)布的慢性乙型肝炎防治指南診斷[6]，纖維化分期為F0～F4，≥F2為明顯肝纖維化，≥F3為進(jìn)展期肝纖維化，F(xiàn)4為早期肝硬化。

1.4 診斷模型計(jì)算公式

Forns指數(shù)=7.811-3.131×Ln(PLT)+0.781×Ln (GGT)+3.467×Ln(年齡)-0.014×Tch[7]；APRI=(AST/ULN)×100/PLT(×109/L)[8]；S指數(shù)=1 000×GGT/(PLT×Alb2)[9]； FIB-4=(年齡×AST)÷(PLT×ALT1/2)[10]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入561例CHB患者，年齡≤30歲組ALT、AST、HBeAg陽性率、HBVDNA顯著高于年齡>30歲組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；年齡>30歲組Forns指數(shù)、S指數(shù)和FIB-4顯著高于年齡≤30歲組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組APRI無顯著性差異(P>0.05)，見表1。

2.2 年齡與肝纖維化分期相關(guān)分析

Spearman檢驗(yàn)分析顯示，年齡與肝纖維化分期呈正相關(guān)(r=0.201，P<0.05)。

2.3 預(yù)測兩個(gè)年齡段肝纖維化的ROC曲線分析

AUC按由大至小排列，年齡≤30歲組，預(yù)測肝纖維化(≥F2)AUC依次是S指數(shù)、FIB-4、 Forns指數(shù)和APRI；預(yù)測肝纖維化(≥F3)AUC依次是S指數(shù)、Forns指數(shù)、FIB-4和 APRI；預(yù)測肝硬化(F4)AUC依次是Forns指數(shù)、S指數(shù)、FIB-4和APRI。

AUC按由大至小排列，年齡>30歲，預(yù)測肝纖維化(≥F2)AUC依次是S指數(shù)、Forns指數(shù)、FIB-4和APRI；預(yù)測肝纖維化(≥F3)AUC依次是S指數(shù)、APRI、FIB-4和Forns指數(shù)；預(yù)測肝硬化(F4)AUC依次是Forns指數(shù)、S指數(shù)、FIB-4和APRI(表2～3)。

表2 16～30歲4個(gè)無創(chuàng)診斷模式ROC曲線分析

表3 31～60歲4個(gè)無創(chuàng)診斷模式ROC曲線分析

3 討論

CHB可進(jìn)展至肝硬化、肝癌已得到廣泛認(rèn)可，結(jié)合我國、亞太、美國、歐洲和WHO等CHB防治指南[6，11-14]，顯著性肝纖維化、肝硬化需接受抗病毒治療，早期識別肝纖維化分期以及抗病毒治療是CHB防治關(guān)鍵。肝活檢是肝纖維化分期金標(biāo)準(zhǔn)，但因有創(chuàng)操作限制其臨床應(yīng)用；Fibroscan是較好的無創(chuàng)診斷指數(shù)，亦被我國CHB防治指南采納[6]，然而其檢測儀器尚未在基層醫(yī)院普及；基于決策樹的慢性乙型肝炎對于肝硬化具有一定的臨床參考價(jià)值[15]，但其較為復(fù)雜，臨床研究少，臨床價(jià)值尚需要論證；血清學(xué)無創(chuàng)診斷模式則因無創(chuàng)、簡易、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)頗受臨床研究者青睞。

根據(jù)美國肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)治療慢性乙型肝炎指南[12]，在出生或兒童早期感染乙肝病毒的患者中，從免疫耐受階段過渡到免疫清除階段的平均年齡為30歲。在CHB患者中，30歲以上的患者與30歲以下患者相比，嚴(yán)重肝纖維化的可能性更高，因此，我們推斷年齡可能是肝纖維化分期的一個(gè)變量。目前根據(jù)年齡分段，采用血清學(xué)無創(chuàng)診斷模式評估其診斷效能的研究極少，Li等[16]一項(xiàng)納入822例以METAVIR評分系統(tǒng)診斷肝纖維化的研究顯示，APRI和FIB-4在預(yù)測年齡<30歲和年齡≥30歲的診斷效能存在差異。Tan等[17]另一項(xiàng)研究則提示，在HBeAg陰性持續(xù)ALT正常CHB患者中(273例)，年齡對于顯著性肝纖維化具有一定預(yù)測價(jià)值。

本文研究對象是我院肝組織活檢患者，年齡≤30歲組和年齡>30歲組分別納入279例和282例，結(jié)果提示年齡>30歲組Forns指數(shù)、S指數(shù)和FIB-4顯著高于年齡≤30歲組，兩組APRI無顯著性差異。Spearman’s相關(guān)分析顯示，年齡與肝纖維化分期呈正相關(guān)。ROC曲線分析顯示，年齡≤30歲組和年齡>30歲組，預(yù)測明顯肝纖維化AUC最大是S指數(shù)(AUC分別是0.792和0.719)；預(yù)測嚴(yán)重肝纖維化AUC最大的亦是S指數(shù)(AUC分別是0.806和0.761)；預(yù)測肝硬化AUC最大均是Forns指數(shù)(AUC分別是0.823和0.715)，這均提示預(yù)測年齡≤30歲組CHB肝纖維化更佳。張志僑等[2]一項(xiàng)納入10項(xiàng)無創(chuàng)診斷指數(shù)評估CHB肝纖維化的研究提示，S指數(shù)的診斷性能相對最佳，其預(yù)測顯著肝纖維化及肝硬化的AUC分別是0.745和0.716，該研究未按年齡分段預(yù)測肝纖維化，其結(jié)論與本研究存在一些異同。年齡≤30歲組，F(xiàn)orns指數(shù)、FIB-4和 S指數(shù)預(yù)測各期肝纖維化cut-off值 均小于年齡>30歲組；APRI預(yù)測年齡≤30歲組肝纖維化(≥F3)和肝硬化(F4)的cut-off值大于年齡>30歲組，預(yù)測年齡≤30歲組肝纖維化(≥F2)的cut-off值小于年齡>30歲組。Li等采用靈敏度≥90%或特異度≥90%作為cut-off值，APRI和FIB-4在年齡小于30歲預(yù)測明顯肝纖維化和肝硬化的cut-off值均低于30歲以上患者，本文以最大約登指數(shù)作為cut-off值，與本研究亦存在一些異同。不同年齡段無創(chuàng)診斷指數(shù)診斷效能及cut-off值存在一些差異，年齡可能是一個(gè)變量，這值得臨床研究者的關(guān)注。

本研究存在一些不足，如樣本量小、肝活檢可能存在取樣誤差、肝纖維化分期構(gòu)成比不均勻等均可能造成結(jié)果偏倚。

總之，我們初步研究提示，年齡≤30歲組和年齡>30歲組無創(chuàng)診斷指數(shù)診斷效能及cut-off值存在一些差異，年齡是CHB肝纖維化值得關(guān)注的一個(gè)因素，這需要前瞻性多中心隊(duì)列研究證實(shí)。