張志權(quán) 劉金文 張葆青 郭 達(dá)

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(Total Knee Arthroplasty,TKA)是解決中老年重度膝關(guān)節(jié)炎的有效治療手段，提高患者的生活質(zhì)量。TKA術(shù)后出血是關(guān)節(jié)置換?？泼媾R的一大難題[1]。我科既往研究數(shù)據(jù)顯示在選擇性使用止血帶情況下，TKA術(shù)中失血量(239.00±179.26)mL，顯性失血量達(dá)(351.85±203.54)mL[2]。程文俊等[3]人統(tǒng)計(jì)，TKA圍術(shù)期總失血量(1 374.5±317.3) mL，其中隱性失血量達(dá)(467±96.8) mL。許多患者因此出現(xiàn)術(shù)后貧血的癥狀和體征，需要進(jìn)行輸血治療糾正貧血[4]。同種異體輸血是最常見的治療手段血可能，經(jīng)統(tǒng)計(jì)平均每個(gè)TKA患者術(shù)后的患者需輸注1～2個(gè)單位的紅細(xì)胞懸液，但是同種異體輸會(huì)帶來許多嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)，包括免疫反應(yīng)、血管內(nèi)溶血、傳播疾病及輸血相關(guān)的凝血功能障礙等，不僅可能對(duì)患者帶來危害，也增加醫(yī)療成本和負(fù)擔(dān)。因此，減少術(shù)中出血、術(shù)后失血進(jìn)而降低輸血率從而降低血液傳播性疾病的危險(xiǎn)而受到重視。

目前國內(nèi)外有使用低血壓麻醉或硬膜外麻醉、抗纖溶藥、促紅細(xì)胞生成素和自體血回輸?shù)萚5-6],這些治療方法已被證明可減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后出血，但其成本和并發(fā)癥高，也尚未在國內(nèi)得到廣泛的推廣。有研究標(biāo)明，TKA術(shù)后的失血與手術(shù)創(chuàng)傷及止血帶的應(yīng)用有關(guān)，止血帶的應(yīng)用雖然減少了手術(shù)過程中的失血，但是會(huì)進(jìn)一步促使纖溶-凝血失衡，導(dǎo)致纖溶過度激活。因此，應(yīng)用纖溶抑制劑來減少TKA的出血成為一種選擇。氨甲環(huán)酸是目前臨床常用的止血藥，氨甲環(huán)酸(TXA)在初次TKA中的使用在當(dāng)今被廣泛接受，許多前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究和薈萃分析證實(shí)了 TXA 對(duì)于減少 TKA 出血量及降低輸血率具有良好的臨床療效，同時(shí)未增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[7-8]，TXA使用方法還沒有統(tǒng)一，在劑型和給藥途徑，輸注時(shí)間節(jié)點(diǎn)上，每一個(gè)研究中均有不同表述。

本研究探討氨甲環(huán)酸靜滴聯(lián)合局部使用對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后失血的影響及其安全性評(píng)，探索TKA圍手術(shù)期氨甲環(huán)酸使用的安全有效方案。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年8月—2016年12月廣東省中醫(yī)院關(guān)節(jié)科收治的因膝骨關(guān)節(jié)炎接受單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換的患者，最終共80例膝骨關(guān)節(jié)炎老年患者納入研究，按入院時(shí)間先后順序編號(hào)后隨機(jī)分成氨甲環(huán)酸靜滴組(靜滴組)和氨甲環(huán)酸靜滴滴注聯(lián)合局部使用組(聯(lián)合組)，每組40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù) 2013美國骨科醫(yī)師協(xié)會(huì)年會(huì)膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的治療指南診斷為膝關(guān)節(jié)重度骨關(guān)節(jié)炎 ；②行單側(cè)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)；③患者知情同意且得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他原因引起的骨關(guān)節(jié)炎，如強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、血友病性關(guān)節(jié)炎等;②擬分次行雙側(cè)TKA 者；③血管栓塞史、出血性血液病患者及接受抗凝藥物治療的患者;④有使用氨甲環(huán)酸、羅哌卡因、克林霉素、倍他米松、嗎啡等藥品過敏的患者；⑤可疑有血液系統(tǒng)疾病，凝血功能異常，易出血的患者；⑥嚴(yán)重貧血的患者或者有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病不能耐受手術(shù)的患者。2組患者性別、年齡、體重指數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)血紅蛋白(HB)、紅細(xì)胞比容(HCT)、凝血酶原時(shí)間(PT)，活化部分凝血酶時(shí)間(APTT),術(shù)前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 基線資料 (n=40)

1.2 材料

所有全膝關(guān)節(jié)置換假體全部采用LINK公司的GEMINIR Ⅱ假體，GEMINIRⅡ旋轉(zhuǎn)活動(dòng)平臺(tái)假體(非限制性解剖型人工膝關(guān)節(jié))。

1.3 方法

1.3.1 手術(shù)方法 手術(shù)由同一醫(yī)師主刀完成，均選用LINK人工膝關(guān)節(jié)假體，麻醉方式氣管內(nèi)全身麻醉，術(shù)中常規(guī)應(yīng)用氣囊止血帶，經(jīng)髕旁內(nèi)側(cè)入路，假體安裝完畢關(guān)節(jié)腔周圍浸潤注射混合鎮(zhèn)痛液(羅哌卡因300 mg，氟比洛芬50 mg，腎上腺素0.5 mg，嗎啡3 mg，復(fù)方倍他米松1 mg，慶大霉素16萬U，加生理鹽水配制成混合鎮(zhèn)痛液80 mL)。氣囊止血帶于關(guān)閉切口并患肢彈力繃帶加壓包扎后松開，術(shù)后未使用自體血回輸系統(tǒng)，均放置閉式引流管，引流管術(shù)后每6 h開放20 min，術(shù)后24 h內(nèi)拔出引流管。

1.3.2 試驗(yàn)方法 靜滴組術(shù)前15 min將氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液100 mL靜滴滴注；聯(lián)合組除術(shù)前靜滴氨甲環(huán)酸外，手術(shù)結(jié)束時(shí)經(jīng)引流管向關(guān)節(jié)腔注入氨甲環(huán)酸30 mL。

1.3.3 術(shù)后處理 麻醉恢復(fù)后患者即開始行踝泵訓(xùn)練。密切觀察切口的疼痛、出血量等情況。囑患者進(jìn)行股四頭肌的主動(dòng)收縮鍛煉，如生命體征平穩(wěn)，四肢肌力恢復(fù)許可，疼痛控制良好，術(shù)后6 h開始下地活動(dòng)。術(shù)后48 h內(nèi)靜滴使用二代頭孢菌素。置換后12 h，口服利伐沙班預(yù)防靜滴血栓。24 h復(fù)查血常規(guī)，血紅蛋白低于70 g/L者或低于80 g/L、出現(xiàn)貧血失代償患者，給予輸注紅細(xì)胞懸液，記錄輸血量。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 記錄及換算術(shù)中失血量、總失血量、顯性失血量、隱性失血量、輸血率。術(shù)后顯性出血量：兩組患者負(fù)壓引流球內(nèi)液體量，加上傷口敷料增加的質(zhì)量(按1 ∶1換算為mL)。術(shù)后隱性出血量據(jù)Gross等[9]使用的圍手術(shù)期平均Hct計(jì)算循環(huán)血量的線性方程計(jì)算：血容量(PBV)計(jì)算公式:PBV =k1×身高(m) +k2×體重(kg)+k3(男性：k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女性：k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.183 3)。紅細(xì)胞容量=PBV×Hct。術(shù)后紅細(xì)胞容量的改變可由Hct術(shù)前與輸血、術(shù)后的變化差來計(jì)算，總紅細(xì)胞丟失量=PBV×(Hct術(shù)前-Hct術(shù)后)。其中，顯性紅細(xì)胞丟失量= (術(shù)中失血量+術(shù)后引流量) × (Hct平均值)；隱性紅細(xì)胞丟失量=總紅細(xì)胞丟失量 -顯性紅細(xì)胞丟失量+可測的紅細(xì)胞輸入量。

1.4.2 記錄術(shù)前及術(shù)后24 h紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血紅蛋白值(HB)、紅細(xì)胞壓積(HCT)?？紤]氨甲環(huán)酸半衰期小于6 h，選擇在術(shù)后3 h觀察凝血指標(biāo)變化。記錄術(shù)前、術(shù)后3 h凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)。

1.4.3 記錄住院期間是否發(fā)生內(nèi)科并發(fā)癥，有無下肢深靜滴栓塞事件發(fā)生，有無傷口愈合不良事件發(fā)生。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組失血、輸血情況比較

與靜滴組相比，聯(lián)合組總失血量、顯性失血量以及隱性失血量均少，差異具有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)；兩組患者術(shù)中出血量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，均未輸血。見表2。

注：1)P<0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

2.2 兩組手術(shù)前后血細(xì)胞分析、凝血指標(biāo)比較

兩組患者術(shù)前血細(xì)胞分析、凝血指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與聯(lián)合組相比，靜滴組在術(shù)后24 h紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞比容明顯下降(P<0.05)，提示聯(lián)合組術(shù)后出血明顯少于靜滴組。術(shù)后3 h凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間兩組無顯著性差異(P>0.05)，提示聯(lián)合組在增加氨甲環(huán)酸使用劑量下對(duì)凝血無干擾。見表3。

RBCHBHCTPTAPTT術(shù)前術(shù)后術(shù)前術(shù)后術(shù)前術(shù)后術(shù)前術(shù)后術(shù)前術(shù)后靜滴組 4.65±0.612.83±0.48123.9±12.7384.30±8.2136.87±4.9125.23±3.9612.07±0.7413.03±0.7732.44±2.1337.33±3.20聯(lián)合組 4.59±0.733.25±0.48127.1±12.3493.58±13.4438.52±3.9929.14±4.3212.15±0.6613.25±0.4132.56±2.5537.44±3.73P0.750.0091)0.420.0121)0.250.0051)0.160.130.100.32

注：1)P<0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

2.3 兩組并發(fā)癥比較

兩組患者住院期間均無內(nèi)科并發(fā)癥，無下肢深靜滴栓塞事件發(fā)生，無傷口愈合不良事件發(fā)生。

3 討論

隨著社會(huì)的發(fā)展，老齡化的不斷加深，膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(Knee Osteoarthritis,KOA)已成為全人類最常見的骨關(guān)節(jié)疾病，晚期的KOA患者由于疼痛、活動(dòng)受限最后大都會(huì)選擇全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)。人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)( TKA)是治療各種疾病導(dǎo)致的膝關(guān)節(jié)毀損性病變的比較有效的治療手段[10]，可有效緩解患者關(guān)節(jié)疼痛,矯正關(guān)節(jié)畸形，改善和恢復(fù)肢體功能,從而提高患者的生活質(zhì)量[11]。但TKA手術(shù)創(chuàng)傷大,術(shù)中及術(shù)后的失血和疼痛是圍術(shù)期不可避免的并發(fā)癥,出血管理和疼痛管理是TKA 面臨的兩大難題。

膝關(guān)節(jié)是全身最大的滑膜關(guān)節(jié)，血運(yùn)豐富，股動(dòng)脈、腘動(dòng)脈等動(dòng)脈主干分支形成膝關(guān)節(jié)周圍豐富的血管網(wǎng)，這些特點(diǎn)構(gòu)成膝關(guān)節(jié)手術(shù)時(shí)出血量較大的解剖學(xué)基礎(chǔ)。全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期的出血量可以從以下幾個(gè)方面來分析：第一，術(shù)中出血，在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中需要行股骨截骨、脛骨截骨，并常規(guī)修整髕骨，去除骨贅，同時(shí)在術(shù)中可能需要行軟組織松解和半月板切除來使軟組織達(dá)到平衡，恢復(fù)膝關(guān)節(jié)良好的關(guān)節(jié)力線和功能[12]；第二，術(shù)后出血占膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)出血量的大部分，平時(shí)手術(shù)中使用止血帶后術(shù)野暴露清楚，出血量看起來較少，但是下肢血管的血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量纖維狀蛋白溶酶原催化劑，激活纖維蛋白溶酶溶解纖維蛋白，促進(jìn)纖溶反應(yīng)發(fā)生，使得止血帶松開之后出血較多[13-15]；第三，術(shù)后的隱性出血也是患者TKA術(shù)后失血量大的一個(gè)很重要的部分，研究證實(shí)，隱性失血甚至超過顯性失血，約占總失血量的50%,這些就是 TKA 患者的圍手術(shù)期出血量較大的主要原因。近些年來藥物止血方法在關(guān)節(jié)置換術(shù)應(yīng)用中逐漸增加，近期又有專家提出使用氨甲環(huán)酸、止血粉、腎上腺素注射液等可以在關(guān)節(jié)置換術(shù)時(shí)減少出血，減少了患者術(shù)后輸血率，減少了患者的住院費(fèi)用,但是在臨床中發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用一種藥物很難達(dá)到滿意的效果。就目前來說，氨甲環(huán)酸是關(guān)節(jié)置換等大手術(shù)中應(yīng)用最廣泛的止血藥物。氨甲環(huán)酸是一種纖維蛋白溶解抑制物，同時(shí)也是纖溶酶原激活物以及賴氨酸合成衍生物，通過阻斷賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)，阻止抗纖維蛋白溶解，達(dá)到止血的目的[16-17]。

目前關(guān)于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中使用氨甲環(huán)酸可減少出血的臨床報(bào)道較多，但結(jié)論各異，考慮與氨甲環(huán)酸使用途徑、時(shí)機(jī)和劑量等有關(guān)[18-20]。目前膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中氨甲環(huán)酸給藥方式有4種，包括肌肉注射、口服、關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部應(yīng)用以及靜脈注射氨甲環(huán)酸，有眾多國內(nèi)外研究表明氨甲環(huán)酸可以有效減少全膝關(guān)節(jié)置換患者術(shù)后失血量[21-22]。目前Pitta等[23]和Xie等[24]通過研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中靜脈滴注氨甲環(huán)酸可減少手術(shù)出血量，與之同時(shí)近來寶音等[25]報(bào)道關(guān)節(jié)腔內(nèi)在縫合關(guān)節(jié)囊后經(jīng)引流管向關(guān)節(jié)腔注入氨甲環(huán)酸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期的失血量、血紅蛋白下降量、輸血率均顯著減少。同時(shí)也有眾多文獻(xiàn)對(duì)于兩種方式的止血效果進(jìn)行了對(duì)比，近兩年多篇Meta分析的結(jié)果都提示通過靜脈滴注氨甲環(huán)酸和局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸都可以明顯減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)失血量，但是二者沒有明顯差異[26-28]。隨著研究不斷深入，許多學(xué)者對(duì)于兩者聯(lián)合使用做了許多研究，2016年的一項(xiàng)Meta分析[29]，比較了靜脈滴注聯(lián)合局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸和單用氨甲環(huán)酸靜滴，最后得出靜脈滴注聯(lián)合局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸可以明顯減少總失血量、隱性失血量以及術(shù)后引流量，但是單用氨甲環(huán)酸靜滴和兩種聯(lián)合使用在他們的研究中無明顯差異。2017年Eun-Kyoo等[30]通過一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)同樣得出，單用氨甲環(huán)酸靜滴和局部聯(lián)合靜滴使用在他們的研究中無明顯差異，與張劍鋒[31]、范亞楠等[32]研究結(jié)果也類似。用藥劑量研究上，郝申申等[33]推薦2.0 g TXA局部應(yīng)用作為減少THA術(shù)后引流量的合適劑量。

本研究對(duì)比氨甲環(huán)酸靜滴使用和聯(lián)合使用，結(jié)果顯示兩組患者術(shù)中出血無差別，均無術(shù)后輸血，氨甲環(huán)酸靜滴聯(lián)合局部使用組在總失血量、顯性失血量、隱性失血量均較靜滴組顯著減少，靜滴組在術(shù)后24 h紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞比容明顯下降；說明聯(lián)合使用氨甲環(huán)酸較單純靜滴使用可進(jìn)一步減少出血。術(shù)后3 h凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間兩組無顯著性差異，提示聯(lián)合組在增加氨甲環(huán)酸使用劑量下對(duì)凝無干擾，兩組患者住院期間未出現(xiàn)均無下肢深靜滴栓塞事件發(fā)生，無傷口愈合不良事件，提示氨甲環(huán)酸聯(lián)合使用未增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果與Yuan等[29]的Meta分析結(jié)果一致，該研究顯示與單純靜滴應(yīng)用相比，聯(lián)合應(yīng)用氨甲環(huán)酸可以明顯減少總失血量、隱性失血量以及術(shù)后引流量。

本研究作為單個(gè)中心的前瞻性研究，存在一定的局限性，樣本量較少，可能無法充分反應(yīng)可能出現(xiàn)的并發(fā)癥和不良反應(yīng)，需要更大樣本量，更充分的隨機(jī)方法去驗(yàn)證，同時(shí)本研究的對(duì)象都是膝骨性關(guān)節(jié)炎的患者，對(duì)于創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者未納入，可能不同的疾病對(duì)于雞尾酒療法的反應(yīng)各不相同，再者本研究隨訪時(shí)間不長，需要更長時(shí)間的隨訪了解患者術(shù)后的情況。

基于本研究，我們認(rèn)為全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)采用氨甲環(huán)酸靜滴及局部聯(lián)合使用較單純靜滴使用可進(jìn)一步減少出血，且不增加置換后深靜滴血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。