溫惠紅 歐陽學(xué)認(rèn) 陳永旭 李佳穎 王昌俊

乳腺癌作為女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率越來越高，目前主要的治療方法包括手術(shù)、化療、放療、分子靶向治療、內(nèi)分泌治療及生物治療等，而內(nèi)分泌治療是降低乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)最為重要并且首先考慮的治療手段[1-3]。但患者接受長期內(nèi)分泌治療階段會(huì)出現(xiàn)多種多樣不良反應(yīng)，其中最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一就是造成血脂異常，增加了心血管疾病等嚴(yán)重并發(fā)癥的危險(xiǎn)，這嚴(yán)重影響患者的依從性和生存質(zhì)量[4]。中醫(yī)藥在乳腺癌內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)干預(yù)方面有獨(dú)特的優(yōu)勢，但也存在一些問題。

1 乳腺癌內(nèi)分泌治療及不良反應(yīng)

內(nèi)分泌治療的方法是根據(jù)患者的絕經(jīng)情況和激素受體表達(dá)情況來選擇具體的藥物來調(diào)節(jié)患者體內(nèi)激素水平，其藥物主要有以下三大類[5]：①選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑：通過與ER結(jié)合，阻斷雌激素對受體的作用，常用藥物如他莫昔芬(TAM)、雷洛昔芬(RLX)和托瑞米芬(TOR)等，適用于早期乳腺癌且絕經(jīng)前激素受體陽性患者[6]；②芳香化酶抑制劑(AI)：抑制芳香化酶的活性，使雄烯二酮及睪酮不能向雌激素轉(zhuǎn)化，主要是卵巢以外的組織和器官分泌，從而降低雌激素水平達(dá)到治療作用，常用藥物如阿那曲唑、來曲唑及依西美坦等，適用于絕經(jīng)后患者或TAM治療中轉(zhuǎn)為絕經(jīng)后患者[7-8]；③卵巢功能抑制劑：直接作用靶器官是垂體，通過阻礙其產(chǎn)生卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)的通路，從而使卵巢減少雌激素的分泌來達(dá)到治療作用，常用藥物如諾雷德。

乳腺癌是激素依賴性腫瘤，其腫瘤細(xì)胞的增殖是通過機(jī)體的雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)的。ER、PR分別結(jié)合雌激素和孕激素形成雌激素復(fù)合物、孕激素復(fù)合物來發(fā)生生物學(xué)效應(yīng)，一方面直接影響乳腺腫瘤細(xì)胞的增殖，另一方面通過先影響垂體和其他內(nèi)分泌器官分泌多肽激素或其他因子從而間接影響乳腺癌細(xì)胞增殖[1]，而雌激素、孕激素影響腫瘤細(xì)胞生長的同時(shí)也影響著機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化，比如血脂的降解和排泄，見圖1。內(nèi)分泌治療就是通過藥物競爭性的拮抗雌激素、孕激素分別和ER、PR的結(jié)合從而抑制或減少雌激素和孕激素的生物學(xué)效應(yīng),改變激素依賴性腫瘤生長所需要的內(nèi)環(huán)境，使腫瘤細(xì)胞停滯增殖[1，5，9]，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。在這個(gè)治療過程中，人為地改變機(jī)體內(nèi)分泌微環(huán)境造成的不良反應(yīng)多種多樣，類似更年期綜合征(月經(jīng)失調(diào)、煩躁易怒、潮熱出汗、胸悶乏力)、血脂異常、骨質(zhì)疏松癥、血栓性疾病、子宮內(nèi)膜增厚等已成為主要的不良反應(yīng)，其中血脂異常已成為內(nèi)分泌治療最嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，患者的生存質(zhì)量嚴(yán)重受到了影響，甚至有些患者不能耐受而中斷治療[10-11]。

圖1 乳腺癌與血脂代謝關(guān)系示意圖

2 乳腺癌內(nèi)分泌治療致血脂異常相關(guān)報(bào)道

血脂異常是乳腺癌內(nèi)分泌治療中最重要的不良反應(yīng)之一，發(fā)病率高達(dá)85%。多項(xiàng)研究表明[12-13]，雌激素和孕激素的生物學(xué)效應(yīng)有利于血脂的降解和排泄。內(nèi)分泌藥物在乳腺癌患者中的應(yīng)用過程中，抑制或減少了雌激素和孕激素的生物學(xué)效應(yīng)，相當(dāng)于降低了體內(nèi)有效雌激素和有效孕激素(指能發(fā)生生物學(xué)效應(yīng)的雌激素和孕激素)的水平，嚴(yán)重影響了血脂代謝。內(nèi)分泌治療相關(guān)性血脂異常表現(xiàn)為血漿內(nèi)的膽固醇和甘油三酯發(fā)生異常，具體指總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)和甘油三酯(TG)上升，高密度脂蛋白膽固醇(HDL)下降。血脂異常帶來的危害性很大，是高脂血癥、脂肪肝、血栓性疾病、心腦血管疾病等的重要風(fēng)險(xiǎn)因素[14-20]。同時(shí)，研究表明，血脂異常與乳腺癌復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[21-22]。乳腺癌內(nèi)分泌治療，由于雌激素和孕激素的生物學(xué)效應(yīng)受到抑制打破了血脂代謝平衡，引起的LDL和TG顯著升高，HDL下降，從而發(fā)生內(nèi)分泌治療相關(guān)性血脂異常事件對于乳腺癌患者生活質(zhì)量來說已經(jīng)成為突出的問題。

3 內(nèi)分泌治療相關(guān)性血脂異常的機(jī)理

發(fā)生的關(guān)鍵是雌激素和孕激素的生物學(xué)效應(yīng)嚴(yán)重受抑制所致血脂代謝失衡，其主要機(jī)制可能是[23-24]：機(jī)體低密度脂蛋白受體(LDLR)數(shù)量的減少。LDLR在肝臟血脂代謝中發(fā)揮了重要的作用[25]，見圖2。不僅直接影響了低密度脂蛋白膽固醇的降解，同時(shí)間接影響了TG的降解和HDL的生成。而內(nèi)分泌藥物競爭性的拮抗雌激素、孕激素分別和ER、PR的結(jié)合從而抑制或減少雌激素和孕激素的生物學(xué)效應(yīng)，進(jìn)而抑制或減少了LDLR的基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，最終也打亂了血脂代謝平衡。

4 血脂異常的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療

臨床上使用的降血脂藥物主要有他汀類、貝特類和選擇性總膽固醇吸收抑制劑類藥物，對于乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)性血脂異常的治療常選用他汀類藥物，但無論哪種藥物都會(huì)引起一定的不良反應(yīng)，如消化道反應(yīng)、肝臟損傷、血小板減少、多尿、肌瘤等癥狀，嚴(yán)重影響乳腺癌患者的生活質(zhì)量，降低其依從性，因此不利于長期應(yīng)用[26-28]。

5 乳腺癌內(nèi)分泌治療后相關(guān)性血脂異常的中醫(yī)對策

乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)性血脂異常在中醫(yī)里并沒有確切的病名，屬于中醫(yī)“痰濁”、“血瘀”、“胸痹”、“眩暈”等范疇[4]，本虛標(biāo)實(shí)之證，肝脾腎是最密切相關(guān)的三臟，其病機(jī)關(guān)鍵是肝郁氣滯、脾虛運(yùn)化失司而致痰濁內(nèi)生。肝郁、脾虛與痰濁是互相影響的，兩者之間具有密切的內(nèi)在聯(lián)系。因激素達(dá)絕經(jīng)后水平患者通常首選口服第三代AI ( 阿那曲唑、來曲唑、伊西美坦)，因此選擇此類內(nèi)分泌藥物治療的患者大部分都處于更年期前后，其卵巢功能逐漸減退甚至完全沒有的一個(gè)過渡時(shí)期?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問》: 七七任脈虛, 太沖脈衰少, 天癸竭, 地道不通, 故形壞而無子也?；颊呓^經(jīng)后，腎氣漸衰，天癸將竭。而脾為后天之本，統(tǒng)血，為氣血生化之源。脾主運(yùn)化水谷精微，上輸于肺，下歸于腎。有學(xué)者認(rèn)為，血脂異常的病機(jī)關(guān)鍵是脾虛運(yùn)化失司，升降失常[29]。脾虛與痰濁是互相影響的，兩者之間具有密切的內(nèi)在聯(lián)系。研究表明，高脂血癥的發(fā)生與“腎虛”關(guān)系密切[30]。而中醫(yī)腎可歸屬于下丘腦-垂體靶腺軸，某些下丘腦和垂體激素具有直接或間接地聯(lián)合調(diào)控血脂內(nèi)環(huán)境動(dòng)態(tài)平衡的自穩(wěn)功能。腎精與脾精互相依存，互相補(bǔ)充。先天之精依賴于后天脾胃運(yùn)化水谷之精微充養(yǎng)，如服用藥物致脾胃虛弱，運(yùn)化失職，由后天之精不足以充養(yǎng)先天之精，將不可避免的影響腎-天癸-沖任軸，從而導(dǎo)致氣滯血瘀痰濁，對應(yīng)西方醫(yī)學(xué)下丘腦-垂體靶腺軸，然后直接或間接控制血脂平衡的穩(wěn)態(tài)功能[31]，對此諸醫(yī)家異途同歸，達(dá)成共識(shí)。

圖2 基于LDLR途徑的LDL降解示意圖

中醫(yī)藥治療乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)性血脂異常遵循整體觀念，辨證論治，從而達(dá)到 “陰平陽秘，精神乃治”的生理狀態(tài)。中醫(yī)藥在此病干預(yù)方面有獨(dú)特的優(yōu)勢，不易發(fā)生新的不良反應(yīng)，停藥后也不易反彈，明顯改善血脂異常的預(yù)后和降低其復(fù)發(fā)率。本病屬于肝郁脾虛痰濁之證，現(xiàn)代醫(yī)家治則多以理氣疏肝、健脾化痰為法。

對于單味中藥方面的研究：經(jīng)過長時(shí)間的臨床觀察和對整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，和藥物對總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇的影響進(jìn)行藥效研究，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)各種中藥的作用在不同的環(huán)節(jié)預(yù)防和治療血脂異常。陳娟等[32]報(bào)道了丹參素具有降血脂的作用；梁偉偉等[33]研究山楂有效成分山楂總黃酮、王婧瑜等[34]研究紫蘇水提取物中都發(fā)現(xiàn)，這些藥物都可使總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油下降，并可提高高密度脂蛋白膽固醇，其降脂作用顯著而無明顯的毒副作用。

對于中藥復(fù)方方面研究：中藥復(fù)方因經(jīng)過辯證論治，故較篩選中藥中有效成分或單一有效中藥在血脂異常治療方面優(yōu)勢明顯。乳腺癌患者具有肝郁氣滯，術(shù)后加以內(nèi)服抗雌激素藥物后，脾胃氣血虛弱，無以榮養(yǎng)經(jīng)脈，血行不暢，又脾為生痰之源，故致氣滯血瘀痰濁。在乳腺癌內(nèi)分泌患者中，絕大部分患者均存在不同程度的肝郁脾虛痰濁癥狀。因此，疏肝健脾化痰法是治療內(nèi)分泌治療相關(guān)性血脂異常的重要治療方法。研究表明[35]，通過對高脂血癥患者進(jìn)行健脾祛濕化痰治療后，可以明顯改善患者的血脂情況，并提示健脾祛濕化痰法能夠有效控制高脂血癥的臨床癥狀；冷雪、賈連群等[36-37]通過基礎(chǔ)研究也證實(shí)，脂代謝調(diào)節(jié)可通過脾運(yùn)提高低密度脂蛋白受體的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。盛昭園等[38]運(yùn)用健脾疏肝降脂湯、孫敬雯等[39]運(yùn)用化痰脈通片對血脂的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，都能顯著降低機(jī)體的血脂情況。

對于針灸治療方面的研究：劉邁蘭[40]治療此類病癥多以脾胃經(jīng)的穴位為主，補(bǔ)虛瀉實(shí)，健脾化痰，多選用足三里、三陰交、豐隆、太沖等穴位，實(shí)踐證明對血脂的調(diào)控可佳。李光華等[41]運(yùn)用隨機(jī)對照研究方法治療高脂血癥患者，結(jié)果顯示運(yùn)用針刺治療組比辛伐他汀治療組更有顯著療效。此外，電針、耳針、針?biāo)幗Y(jié)合、針灸結(jié)合、穴位敷貼、穴位注射、穴位激光照射在臨床降血脂治療中得到廣泛應(yīng)用，各種方法取得了良好效果。

6 存在的問題和對策

治療乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)性血脂異常又有別于原發(fā)性血脂異常，但目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對兩者的治療方法是一樣的，他汀類藥物雖然能在某方面降低血脂，但其最大不良反應(yīng)卻又是造成血脂異常，不利于長期使用。而中醫(yī)則是根據(jù)不同患者辨證論治，進(jìn)行個(gè)體化綜合治療，在治療乳腺癌內(nèi)分泌治療后不良反應(yīng)上提供了新的思路。但中藥的多途徑、多靶點(diǎn)的治療特點(diǎn)，決定了它的作用機(jī)理的復(fù)雜性和未知性，有待深入研究。另外，目前中醫(yī)藥的療效評(píng)價(jià)多為個(gè)體經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，缺乏規(guī)范化的臨床研究。并且，中藥有很多是含植物雌激素的，既可抑制又可促進(jìn)腫瘤的生長，那么我們應(yīng)該怎么樣使用才能安全有效？其次，乳腺癌是一種雌激素依賴性腫瘤，中醫(yī)辯證選擇含植物雌激素中藥是否應(yīng)該根據(jù)體內(nèi)雌激素水平而調(diào)整藥量？既要控制腫瘤生長，又要減輕內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)，體內(nèi)激素應(yīng)該控制在什么水平？中醫(yī)藥治療乳腺癌內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)臨床效果可佳，但相關(guān)具體機(jī)制尚未明確，如何揭示中醫(yī)藥防治此類血脂異常的機(jī)制，開展中醫(yī)中藥的防治研究？這些都要通過我們進(jìn)行多中心、大量本的臨床隨機(jī)對照研究中反復(fù)證實(shí)得出。

綜上，中醫(yī)藥在干預(yù)乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)性血脂異常具有明顯優(yōu)勢，但也存在一些問題需要進(jìn)一步明確。