曲 悅， 王 順， 熱西旦·扎克爾， 韓媛媛, 桑曉紅， 李素華

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科， 烏魯木齊 830054)

原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性(primary systemic amyloidosis)是一種蛋白構(gòu)象病，是克隆性漿細(xì)胞產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白輕鏈或輕鏈片段發(fā)生淀粉樣變性并在器官直接沉積引發(fā)的臟器功能改變的疾病。主要累及腎臟、心臟及肝臟等，其中以免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變性(AL型)最為常見(jiàn)，占淀粉樣變性的80%以上[1]。AL淀粉樣變性患者預(yù)后差，未治療者平均生存期僅6～12個(gè)月[2]。AL淀粉樣變性的主要治療方法有常規(guī)化療及自體干細(xì)胞移植(autologous stem cell transplantation，ASCT)。隨著硼替佐米、沙利度胺、來(lái)那度胺等新型化療藥物的應(yīng)用，自體干細(xì)胞移植聯(lián)合新型化療藥物是否可以改善預(yù)后仍是臨床醫(yī)師需要關(guān)注的問(wèn)題，提高對(duì)淀粉樣變性治療的認(rèn)識(shí)，早期診斷，以期減少對(duì)器官不可逆的損害。

1 資料與方法

1.1研究方法

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)公開(kāi)發(fā)表的ASCT或化療藥物聯(lián)合ASCT治療AL淀粉樣變性中文或英文的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)及前瞻性研究，無(wú)論是否采用盲法；(2)AL淀粉樣變性患者為研究對(duì)象；(3)化療藥物聯(lián)合ASCT或者ASCT聯(lián)合化療藥物治療作為試驗(yàn)組，ASCT治療作為對(duì)照組；(4)根據(jù)第10屆國(guó)際淀粉樣變性研討會(huì)制訂的標(biāo)準(zhǔn)[3]，血液學(xué)完全緩解率(CR)和腎臟反應(yīng)、總生存期(OS)及移植相關(guān)死亡率(TRM)為結(jié)局指標(biāo)；(5)能從全文中獲得完整數(shù)據(jù)資料，數(shù)據(jù)重疊的文獻(xiàn)經(jīng)討論后選擇較優(yōu)者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)繼發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性；(2)除AL淀粉樣變性外原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性；(3)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)、回顧性研究等。

1.2檢索策略檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase、Pubmed、Web of science。文獻(xiàn)檢索時(shí)間為從建庫(kù)至2017年4月。中文檢索詞包括淀粉樣變性或AL淀粉樣變性及自體干細(xì)胞移植。英文檢索詞包括primary systemic amyloidosis、amyloidosis、autologous stem cell transplantation、ASCT。

1.3文獻(xiàn)篩選、資料提取和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位評(píng)價(jià)員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，而后交叉核對(duì)。若遇分歧，討論解決或交由第3位研究者裁決。采用自制的資料提取表提取資料，資料提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間等。并對(duì)查閱所得文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，包括科研設(shè)計(jì)方法、盲法的采用及是否隨機(jī)及隨機(jī)質(zhì)量等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Revman 5.3 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行 Meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(RR)為效應(yīng)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)量，均給出其95%可信區(qū)間(CI)。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1。若P≥0.10且I2≤50%，提示各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P<0.10和/或I2>50%，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)的基本特征初檢共獲得相關(guān)RCT文獻(xiàn)4篇，非RCT文獻(xiàn)227篇，閱讀文題及摘要后，去除重復(fù)文獻(xiàn)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終入選2篇RCT[4-5]，5篇非RCT文獻(xiàn)[6-10]，見(jiàn)圖1。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

注：MP，馬法蘭+潑尼松；BD，硼替佐米+地塞米松；VAD，長(zhǎng)春新堿+阿霉素+地塞米松；Mel，馬法蘭；TD，沙利度胺+地塞米松。

2.2納入文獻(xiàn)的研究質(zhì)量分析納入分析的2篇RCT文獻(xiàn)采用隨機(jī)對(duì)照研究，但無(wú)隨機(jī)方法的具體描述，對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2，并評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)圖1。5篇為非RCT試驗(yàn)單臂前瞻性研究。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1 完全緩解率(CR) 7項(xiàng)研究化療藥物聯(lián)合自體干細(xì)胞移植治療AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性，共納入369名患者。將RCT試驗(yàn)數(shù)據(jù)整理后合并，異質(zhì)性分析卡方檢驗(yàn)：I2=53%，P=0.15，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(結(jié)果相對(duì)保守)進(jìn)行合并效應(yīng)量。與ASCT組相比，化療藥物聯(lián)合ASCT的血液學(xué)CR影響(HR=1.41 ,95%CI：0.72～2.77)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.32)。將非RCT試驗(yàn)數(shù)據(jù)整理后合并，異質(zhì)性分析卡方檢驗(yàn)：I2=78%，P=0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量?；熕幬锫?lián)合ASCT的血液學(xué)CR影響(OR=2.33,95%CI：1.06～5.11)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)，見(jiàn)圖2～3。

表2 RCT文獻(xiàn)納入研究的方法學(xué)評(píng)價(jià)

2.3.2 腎臟反應(yīng) 在納入的7項(xiàng)研究中2項(xiàng) RCT研究均提及腎臟反應(yīng)，其余5項(xiàng)研究均報(bào)道化療藥物聯(lián)合ASCT組腎臟反應(yīng)。將RCT試驗(yàn)數(shù)據(jù)整理后合并，異質(zhì)性分析卡方檢驗(yàn)：I2=39%，P=0.20，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。與ASCT組相比，化療藥物聯(lián)合ASCT的腎臟反應(yīng)(HR=1.30,95%CI：0.77～2.19)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.33)。將非RCT試驗(yàn)數(shù)據(jù)整理后合并I2=0，P=0.98，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效合并后的(OR=1.36,95%CI：0.91～2.05)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.13)(圖4～5)。

2.3.3 移植相關(guān)病死率(TRM) 共2項(xiàng)RCT研究提到TRM，異質(zhì)性分析卡方檢驗(yàn)：I2=0，P=0.32，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量,與ASCT組相比，化療藥物聯(lián)合ASCT的TRM(HR=0.76,95%CI：0.54～1.07)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.12),見(jiàn)圖6。

2.3.4 總生存期(OS) 共2項(xiàng)RCT研究中可提取出2年生存率，異質(zhì)性分析卡方檢驗(yàn)：I2=76%，P=0.04，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量,與ASCT組相比，化療藥物聯(lián)合ASCT的2年生存率(HR=1.11,95%CI：0.69～1.77)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.68),見(jiàn)圖7。

3 討論

AL淀粉樣變性是臨床最常見(jiàn)的一種系統(tǒng)性淀粉樣變性 ,其淀粉樣物質(zhì)前體蛋白為免疫球蛋白輕鏈，主要與漿細(xì)胞克隆增生異常，分泌大量的不能結(jié)合重鏈的游離輕鏈，進(jìn)而形成淀粉樣纖維絲，沉積在各個(gè)器官，導(dǎo)致器官功能障礙，嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡[11-12]。淀粉樣變性的診斷依賴于活檢組織的病理學(xué)檢查, 電鏡觀察具有重要診斷價(jià)值[13]。其基本的治療原則是控制漿細(xì)胞病變，抑制單克隆免疫球蛋白輕鏈合成[14]。MP方案及秋水仙堿是治療AL淀粉樣變性常規(guī)方案，較未治療患者可提高中位生存期，但其反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，完全緩解率小于5%[15]。研究表明ASCT可以抑制潛在的單克隆漿細(xì)胞疾病，提高治療的反應(yīng)率、總生存期及生活質(zhì)量。但是也有報(bào)道在ASCT之前進(jìn)行化療藥物治療可以減少輕鏈的沉積而改善各器官功能，更有效的達(dá)到臨床緩解并延長(zhǎng)患者生存期[16-18]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道硼替佐米聯(lián)合地塞米松進(jìn)行預(yù)處理可逆轉(zhuǎn)器官損害，使患者符合ASCT適應(yīng)征，提高血液學(xué)緩解率[19]。

本研究通過(guò)篩選關(guān)于ASCT的RCT及單臂研究進(jìn)行Meta分析，RCT研究血液學(xué)CR及OS差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?？紤]由于Sanchorawala等[5]研究中化療藥物聯(lián)合ASCT組患者血液學(xué)CR及OS較ASCT組低，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖可見(jiàn)兩篇RCT研究中報(bào)告偏倚、選擇偏倚均為高風(fēng)險(xiǎn)，而其他偏倚文獻(xiàn)中未提及，故此結(jié)果可能存在偏倚。分析Sanchorawala等[5]研究中納入累及心臟及腎臟且未經(jīng)治療的患者較多，對(duì)于這些未經(jīng)治療患者給予化療藥物后再行ASCT治療可能導(dǎo)致因進(jìn)行ASCT治療過(guò)晚，器官功能受損較重，尤其對(duì)于累及心臟的患者，可能影響血液學(xué)CR及縮短生存期，故與Huang等[4]的研究合并后，兩組間療效無(wú)明顯差異，但非RCT研究比較發(fā)現(xiàn)化療藥物聯(lián)合ASCT治療AL淀粉樣變性可以提高患者血液學(xué)CR，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，考慮無(wú)對(duì)照組，異質(zhì)性較大，循證證據(jù)不足，故對(duì)血液學(xué)CR影響需大量RCT研究。

本研究中RCT研究與單臂研究中化療藥物聯(lián)合ASCT及單獨(dú)ASCT 2組治療方案腎臟反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Huang等[4]的研究中經(jīng)BD+ASCT治療患者腎臟反應(yīng)優(yōu)于對(duì)照組，而在Sanchorawala等[5]研究中單純經(jīng)ASCT治療患者腎臟反應(yīng)優(yōu)于化療藥物聯(lián)合ASCT組，考慮由于可能誘導(dǎo)的化療藥物不同存在偏倚，但由于本研究納入的RCT文獻(xiàn)較少，無(wú)法進(jìn)行亞組分析，故有待于大量RCT實(shí)驗(yàn)對(duì)不同的化療藥物聯(lián)合ASCT治療器官反應(yīng)的效果進(jìn)行相關(guān)研究。有文獻(xiàn)報(bào)道ASCT治療相比于口服化療藥物盡管可以提高CR及器官反應(yīng)率，但同時(shí)也帶來(lái)很高風(fēng)險(xiǎn)，尋找降低治療方案是必要的，目前聯(lián)合新型化療藥物誘導(dǎo)可能可以降低TRM，例如硼替佐米、沙利度胺等[20-22]。本研究中兩篇RCT文獻(xiàn)均提到TRM，雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但從森林圖上可見(jiàn)ASCT組TRM大于化療藥物+ASCT組。研究表明骨髓來(lái)源的內(nèi)皮前體細(xì)胞(BMPCs)<10%時(shí)，ASCT可作為一線治療方案，TRM較小；若BMPCs>10%時(shí)，由于這部分患者可能器官受損嚴(yán)重，故考慮加用誘導(dǎo)治療改善器官功能，使其符合ASCT治療指征后再行ASCT治療，降低TRM[23]。對(duì)于不適合自體干細(xì)胞移植患者，傳統(tǒng)的化療方案仍是有效的治療方式[24]。本研究中2組間TRM無(wú)明顯差異考慮由于納入RCT文獻(xiàn)數(shù)量較少有關(guān)。

綜上所述，本研究顯示化療藥物聯(lián)合ASCT可以提高血液學(xué)CR，但對(duì)改善腎臟反應(yīng)及提高OS方面，化療藥物聯(lián)合ASCT與單獨(dú)使用ASCT治療無(wú)明顯差異。由于AL型淀粉樣變性并發(fā)癥較多，同時(shí)可能合并多種疾病，臨床試驗(yàn)較少，故本研究循證醫(yī)學(xué)證據(jù)力度較弱，對(duì)于AL淀粉樣變性治療有待完善更多RCT研究，從而篩選出較好的治療方案。