蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系(215123)　

藍(lán)　蕾　黃菲菲　陳　趣　沈月平△

【提　要】　目的　通過問卷征詢專家意見,研究光學(xué)矯正用軟性親水接觸鏡臨床試驗(yàn)的主要指標(biāo),并估算其非劣效界值。方法　采用德爾菲法,通過兩輪問卷征詢眼科臨床專家的意見。問卷數(shù)據(jù)均建立EpiData數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入SAS 9.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,歷史數(shù)據(jù)的meta分析則用Stata 12.0進(jìn)行。結(jié)果　兩輪的專家積極系數(shù)分別為100%和93.75%;協(xié)調(diào)系數(shù)分別為0.354和0.517,均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;專家權(quán)威系數(shù)的總平均得分為0.87±0.12。第一輪,校正評分均數(shù)最高的3項(xiàng)二級療效性指標(biāo)分別為矯正視力、視力穩(wěn)定性和視力清晰程度,3項(xiàng)二級安全性指標(biāo)則為角膜緣充血、角膜點(diǎn)狀染色和角膜水腫;第二輪,估算的非劣效界值分別為矯正視力(-9.25%)、視力穩(wěn)定性(-8.91%)、視力清晰程度(-8.80%)、角膜緣充血(-10.93%)、角膜點(diǎn)狀染色(-8.95%)和角膜水腫(-8.34%)。結(jié)論　光學(xué)矯正用軟性親水接觸鏡臨床試驗(yàn)的主要指標(biāo)有矯正視力、視力清晰程度、視力穩(wěn)定性、角膜緣充血、角膜點(diǎn)狀染色和角膜水腫;各主要指標(biāo)的非劣效界值估算值均在-11%～-8%范圍內(nèi),且不同指標(biāo)存在一定的差異?？紤]到臨床實(shí)際,酌情將非劣效界值制定為-12%～-10%更為合理可行。

角膜接觸鏡(contact lenses)由捷克斯洛伐克化學(xué)家Otto Wichterle 1960年發(fā)明[1],是一種技術(shù)性能要求很高的植入型醫(yī)療器械產(chǎn)品,目前深受廣大消費(fèi)者喜愛。光學(xué)矯正用軟性親水接觸鏡(soft hydrogel contact lenses)作為接觸鏡中較普及的一種,由于其使用安全方便及性價(jià)比高,在國內(nèi)隱形眼鏡市場所占比例已達(dá)95%左右[2]。隨著軟鏡在人群中的廣泛應(yīng)用,不良事件的報(bào)道逐年增多,嚴(yán)重時可導(dǎo)致永久視力損害、白內(nèi)障等并發(fā)癥[3-4]。究其原因,與上市前臨床試驗(yàn)中存在的問題不無關(guān)聯(lián)。

目前關(guān)于角膜接觸鏡,國內(nèi)現(xiàn)行的有5項(xiàng)國家標(biāo)準(zhǔn)和2項(xiàng)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。然而,除了《YY 0477-2004角膜塑形用硬性透氣接觸鏡》列出了裂隙燈檢查評分系統(tǒng)外,其他均未明確涉及臨床試驗(yàn)的規(guī)定。我國的醫(yī)療器械技術(shù)審評中心(center for medical device evaluation CFDA,CMDE)于2015年9月28日發(fā)布了《軟性接觸鏡上市前臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》,該稿指出“戴鏡有效率”為主要評價(jià)指標(biāo),并提供了部分觀察指標(biāo)作為參考,卻仍未規(guī)定其他主要指標(biāo)及非劣效界值。國外有近80項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn),其中國際標(biāo)準(zhǔn)化組織(international organization for standardization,ISO)于2012年發(fā)布的《ISO 11980-2012 Ophthalmic optics,Contact lenses and contact lens care products,Guidance for clinical investigations》對角膜接觸鏡及其護(hù)理用品的臨床調(diào)查作了較詳細(xì)的指導(dǎo)和規(guī)定,包括納入排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本含量的計(jì)算等等。但是,當(dāng)前包括該標(biāo)準(zhǔn)在內(nèi)的各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則并未對光學(xué)矯正用軟性親水接觸鏡臨床試驗(yàn)的主要指標(biāo)及其非劣效界值做出明確規(guī)定,國內(nèi)外亦沒有系統(tǒng)的研究報(bào)道。因此,亟需確定其主要指標(biāo)及非劣效界值,并以此作為完善非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)依據(jù)。

資料與方法

1.專家的納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)來自三級甲等醫(yī)院或眼?？漆t(yī)院;

(2)主要從事眼科臨床醫(yī)學(xué)工作;

(3)副高級以上職稱,參與眼科臨床工作不少于10年;

(4)主持過軟性親水接觸鏡臨床試驗(yàn)工作,對各項(xiàng)指標(biāo)充分了解。

2.專家咨詢表設(shè)計(jì)內(nèi)容

(1)第一輪問卷

①背景材料;

②專家的基本情況表;

③專家對各項(xiàng)二級指標(biāo)相對重要程度的評分表,采用11分法評價(jià);

④專家的權(quán)威程度自評表:包括專家對各項(xiàng)一級指標(biāo)的熟悉程度和判斷依據(jù)。前者采用6分法進(jìn)行評估,后者采用3分法評價(jià)。(注:軟鏡的臨床試驗(yàn)中,每項(xiàng)一級指標(biāo)一般包括若干項(xiàng)二級指標(biāo),且分為療效性指標(biāo)和安全性指標(biāo)兩大類。)

(2)第二輪問卷

①背景材料;

②第一輪的反饋表:即對第一輪結(jié)果的說明,列出3項(xiàng)主要療效性二級指標(biāo)和3項(xiàng)主要安全性二級指標(biāo);

③專家對各項(xiàng)二級主要指標(biāo)γ值的定量估計(jì):γ值表示在非劣效試驗(yàn)中,試驗(yàn)組某項(xiàng)指標(biāo)的療效率或安全率應(yīng)至少保證是陽性對照組的γ%,此時認(rèn)為試驗(yàn)組該項(xiàng)指標(biāo)符合非劣效要求。

3.統(tǒng)計(jì)分析內(nèi)容及方法

問卷回收后建立EpiData數(shù)據(jù)庫,雙遍錄入數(shù)據(jù)并行一致性檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)導(dǎo)入SAS 9.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,歷史試驗(yàn)數(shù)據(jù)的meta分析則使用stata 12.0處理。兩輪問卷的主要分析方法參照德爾菲法進(jìn)行[5],分析項(xiàng)目包括專家的積極系數(shù)、專家的權(quán)威程度、專家意見的集中程度及協(xié)調(diào)程度等。

其中,第二輪非劣效界值的計(jì)算公式如下[6-7]:

結(jié)　　果

1.專家的基本情況

參與研究的眼科專家共16名,男性6名、女性10名,其中江蘇省內(nèi)14名,省外2名。專家包括4名主任醫(yī)師和12名副主任醫(yī)師。專家的平均年齡(42.29±5.14)歲,從事眼科醫(yī)學(xué)平均年限為(16.71±7.39)年。

2.專家的積極系數(shù)

(1)第一輪發(fā)出20份問卷,回收20份,積極系數(shù)100%。最終納入研究16份,剔除4份,剔除原因均為眼科醫(yī)學(xué)工作年限少于10年。

(2)第二輪發(fā)出16份問卷,回收15份,有1名專家失訪,積極系數(shù)93.75%。

3.專家的權(quán)威系數(shù)

經(jīng)專家自評后,每位專家對各項(xiàng)一級試驗(yàn)指標(biāo)的總平均權(quán)威評分為0.87±0.12(滿分為0.95)。每位專家的權(quán)威均分中,最高為(0.95±0.00)分,最低為(0.68±0.19)分;各項(xiàng)一級指標(biāo)的權(quán)威均分均在0.80分以上。

4.第一輪調(diào)查:確定主要指標(biāo)

專家意見的集中程度包括滿分頻率、評分總和及校正評分均數(shù)(即經(jīng)專家權(quán)威程度校正的評分均值),其中校正評分均數(shù)用于確定主要指標(biāo)。

根據(jù)校正評分均數(shù)確定的3項(xiàng)主要二級療效性指標(biāo)為矯正視力、視力穩(wěn)定性和視力清晰程度;3項(xiàng)主要二級安全性指標(biāo)分別為角膜緣充血、角膜點(diǎn)狀染色和角膜水腫。具體結(jié)果見表1、2。

5.第二輪調(diào)查:確定非劣效界值

(1)歷史試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析

第一輪確定的6項(xiàng)主要二級指標(biāo)均為率指標(biāo)。提取國內(nèi)某隱形眼鏡有限公司19項(xiàng)歷史試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)報(bào)告中關(guān)于該6項(xiàng)指標(biāo)的數(shù)據(jù),經(jīng)meta分析后的結(jié)果見表3。

(2)γ值的定量估計(jì)及非劣效界值計(jì)算

表1　二級療效性指標(biāo)相對重要性的專家評估

表2　二級安全性指標(biāo)相對重要性的專家評估

表3　歷史試驗(yàn)數(shù)據(jù)的meta分析情況

*T、C分別代表試驗(yàn)組和對照組的合并率,SET、SEC分別代表試驗(yàn)組和對照組合并率的標(biāo)準(zhǔn)誤

6.專家意見的協(xié)調(diào)程度

(1)變異系數(shù)CV

①專家對各指標(biāo)相對重要性校正評分的CV:

療效性指標(biāo)的CV均值為(21.42±5.83),安全性指標(biāo)的CV均值為(21.42±2.91)。具體見表1、2中“CV”項(xiàng)。

②專家對各主要指標(biāo)γ值定量估計(jì)的CV:

γ值未校正時,主要療效性指標(biāo)的CV均值為(3.78±0.98),主要安全性指標(biāo)的CV均值為(4.39±0.51);γ值經(jīng)專家權(quán)威系數(shù)校正后,主要療效性指標(biāo)的CV均值為(7.61±0.36),主要安全性指標(biāo)的CV均值為(11.56±0.34)。

(2)協(xié)調(diào)系數(shù)

兩輪調(diào)查的協(xié)調(diào)系數(shù)分別為0.354和0.517,經(jīng)多相關(guān)樣本的秩和檢驗(yàn)(χ2=43.69,P<0.05;χ2=65.33,P<0.05)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4　專家對主要二級指標(biāo)的γ值的定量估計(jì)

討　　論

首先,根據(jù)第一輪研究我們發(fā)現(xiàn),光學(xué)矯正用軟性親水接觸鏡的3項(xiàng)主要療效性二級指標(biāo)為“矯正視力”、“視力清晰程度”、和“視力穩(wěn)定性”,3項(xiàng)主要安全性二級指標(biāo)為“角膜緣充血”、“角膜點(diǎn)狀染色”和“角膜水腫”。由此看出,“矯正視力”是最重要的療效性指標(biāo),這與國家的相關(guān)指導(dǎo)意見一致;重要的安全性指標(biāo)則均為角膜相關(guān)指標(biāo),這可能是由于配戴者眼部的主要接觸位置是角膜,故容易引起角膜損害[8]。專家意見變異系數(shù)較大的一級指標(biāo)主要是“鏡片表面特性”(包括二級指標(biāo)“前表面吸濕度”、“前表面沉淀物”和“后表面沉淀物”)和“淚液評估”(包括二級指標(biāo)“淚膜破裂時間”和“淚液分泌試驗(yàn)”),這些指標(biāo)的相對重要性評分亦較低,可以考慮再次征詢專家意見后進(jìn)行調(diào)整或刪除。

在隨后的第二輪研究中,根據(jù)非劣效界值的結(jié)果發(fā)現(xiàn),主要指標(biāo)的非劣效界值介于-11%～-8%范圍,這與各類非劣效研究中的主流參考值-10%相近[9-11],亦與目前國內(nèi)軟鏡非劣效設(shè)計(jì)的主流界值差異較小(如-12%、-10%和-8%)。然而,根據(jù)矯正視力指標(biāo)的非劣效界值估算試驗(yàn)樣本量發(fā)現(xiàn),樣本總量約為280例(如果g=-0.08),而國內(nèi)的試驗(yàn)樣本一般不超過150例。通常臨床試驗(yàn)的開展需要大量人力物力,樣本量過大不僅會增加成本,也給隨訪帶來難度,反而影響結(jié)果的穩(wěn)健性。因此,在同時考慮臨床實(shí)際和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的基礎(chǔ)上,我們認(rèn)為可以適當(dāng)放寬非劣效界值,定為-12%～-10%更為合理可行。此外,研究結(jié)果表明不同指標(biāo)的非劣效界值存在一定的差異,這與目前非劣效設(shè)計(jì)中只采用一個固定的界值相悖。實(shí)際上,不同指標(biāo)由于上市時臨床要求的不同,在設(shè)計(jì)之初可能需要設(shè)置不同的界值,這部分將來應(yīng)作進(jìn)一步的研究和討論。

綜上所述,本研究通過德爾菲法研究了光學(xué)矯正用軟性親水接觸鏡臨床試驗(yàn)的主要指標(biāo)及其非劣效界值。根據(jù)研究結(jié)果可知,主要指標(biāo)包括矯正視力、視力穩(wěn)定性、視力清晰程度、角膜緣充血、角膜點(diǎn)狀染色和角膜水腫;非劣效界值的參考范圍建議為-12%～-10%。本研究將為確定指標(biāo)體系及非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)規(guī)范提供專家依據(jù)和基礎(chǔ)資料,亦對其相關(guān)臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則的制定有一定的參考作用。