何小鵬，李日生，盧　峻，毛宏輝，李曉亮

(浙江東邦藥業(yè)有限公司，浙江 臨?！?17016)

氟喹諾酮類藥物以其高效、廣譜、低毒的抗菌特性[1]，在臨床抗感染治療方面取得了巨大的成功，日本第一制藥公司開發(fā)的氧氟沙星(Ofloxacin)及左氧氟沙星(Levofloxacin) 是其中的優(yōu)秀品種。左氧氟沙星是外消旋氧氟沙星的S對映體，氧氟沙星的抗菌活性主要歸于S對映體。左氧氟沙星是具有手性的氟喹諾酮類藥物，其化學(xué)名是 S-(-)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基 -1-哌嗪基)-7-氧-2,3-二氫-7H 吡啶-[1,2,3,-de][1,4]苯并惡嗪-6-羧酸半水合物其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

圖1　化學(xué)結(jié)構(gòu)式

左氧氟沙星及其中間體的合成方法有很多文獻報道[2～7]，如美國發(fā)明專利(公開號：US20060276473A1)涉及一種左氧氟沙星半水合物的純化方法；該方法先將左氧氟沙星粗品用鹵代烴(氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷)、烴(正已烷、環(huán)已烷、甲苯)、酯(乙酸乙酯、乙酸甲酯)的一種或它們的混合溶劑于30～100℃時溶解，然后加入三乙胺和一定的水，降溫到 30℃時析晶。 歐洲發(fā)明專利(公開號：EP1809637A)涉及一種左氧氟沙星半水合物的純化方法，該方法將粗品用甲苯-氯仿混合溶劑預(yù)先處理，然后減壓濃縮至干，加異丙醇溶解，于60～90℃滴加一定量的水(水量為異丙醇的12%～20%，V/V)，然后降溫到15～30℃時析晶。采用上述方法制備左氧氟沙星半水合物，使用的有機溶劑沸點較高，回收時能耗大，難于回收；采用鹵代烴、DMSO和DMF及其它有機溶劑，排入廢水中微生物難降解，對微生物的生長會起到抑制甚至中毒作用 ；采用鹵代烴從水中萃取左氧氟沙星得左氧氟沙星粗品，溶劑殘留多，最終得到的左氧氟沙星半水合物成品的純度較低。

圖2純化方法過程

針對現(xiàn)有技術(shù)所存在的缺陷，提供一種環(huán)保性好，純度較高的左氧氟沙星半水合物純化方法。首先左氧氟羧酸和N-甲基哌嗪在60～90℃縮合得左氧氟沙星粗品Ⅰ,左氧氟沙星粗品Ⅰ在乙醇溶液中和鹽酸成左氧氟沙星鹽酸鹽，鹽酸鹽在水中用堿游離得左氧氟沙星粗品Ⅱ，最后左氧氟沙星粗品Ⅱ在95%的乙醇溶液中結(jié)晶得左氧氟沙星半水合物(過程如圖2所示)。本方法沒有使用鹵代烴，也沒有使用高沸點的有機溶劑，所用溶劑價格便宜、易回收，毒性低對左氧氟沙星半水合物的安全性有保障。

1　實驗部分

1.1　儀器和藥品

Agilent1200/1260高效液相色譜儀，ARX-300型核磁共振儀，ALPHA傅里葉變換紅外光譜谷儀，梅特勒托利多FE28-Standard 實驗室臺式PH計酸度計。左氧氟羧酸(浙江東亞藥業(yè)有限公司)，N-甲基哌嗪(南京莽原之旭化工有限公司)，其它溶劑與試劑來源于上海國藥集團。

1.2　合成過程

1.2.1左氧氟沙星粗品Ⅰ的合成

在1000mL四口瓶中投左氧氟羧酸100 g、N- 甲基哌嗪150 g、純水100g在溫度為85～90℃的條件下反應(yīng) 6 h，減壓回收 N-甲基哌嗪 ；濃縮至干后，加入純水 400 g，升溫至 75℃至固體全溶，在此溫度下滴加氨水，至溶液的pH值為7.0，降溫至30～35℃，保溫半小時后，過濾，濾餅用少許純水漂洗，得左氧氟沙星粗品Ⅰ。

1.2.2左氧氟沙星鹽酸鹽的合成

將上述得到的左氧氟沙星粗品Ⅰ和700mL 乙醇加入到1000mL 四口瓶中，升溫至70℃至固體全溶，滴加鹽酸至pH值為3.0，升溫回流半小時，降溫至30℃，過濾得左氧氟沙星鹽酸鹽。

1.2.3左氧氟沙星粗品Ⅱ的合成

在上述的左氧氟沙星鹽酸鹽中加入其1.5倍(W/W)的純水，升溫至75℃至固體全溶，滴加氨水調(diào)溶液的pH值為7.0，并保溫1 h，降溫至30℃，過濾，濾餅用少許純水漂洗，得左氧氟沙星粗品Ⅱ。

1.2.4左氧氟沙星半水合物的合成

向上述得到的左氧氟沙星粗品Ⅱ中加入其6倍(W/W) 的濃度為95%的乙醇，升溫70℃至固體全溶，加活性炭，回流半小時，過濾，活性炭用少許的濃度為95%乙醇漂洗，濾液轉(zhuǎn)移到另一反應(yīng)瓶中，升溫至70℃至全溶解，降溫至-2℃，過濾，濾餅濃度為95%冰乙醇漂洗后在溫度為60℃的條件下減壓干燥2h，得到左氧氟沙星半水合物。HPLC純度99.96%，滴定含量99.5%，收率為85.02%。MS(m/Z):362.2(M+1)。1H NMR:(DMSO-6d)δ：1.45(d，3H)，2.22(S，3H)，2.44(d，2H)，4.36(d，2H)，4.56(d，2H)，4.89(d，2H)，7.45(d，1H)，8.88(s，1H)，15.01(s，1H)。

2　分析與討論

2.1　合成左氧氟沙星粗品Ⅰ

在合成左氧氟沙星粗品Ⅰ時用N- 甲基哌嗪和水體系代替DMSO、三乙胺和N- 甲基哌嗪體系，減少了所用試劑的種類，減少了DMSO和三乙胺在成品中的殘留，提高了左氧氟沙星半水合物成品的質(zhì)量可靠性；更重要的是N- 甲基哌嗪和水體系降低了減壓蒸餾的溫度，減少了因蒸餾溫度過高而產(chǎn)生雜質(zhì)的風(fēng)險。

2.2　左氧氟沙星成鹽酸鹽

左氧氟沙星成鹽酸鹽時選擇在乙醇中，而不是水中，主要是左氧氟沙星鹽酸鹽在乙醇中的溶解度小，好分離，而且在乙醇中去除雜質(zhì)的效果更好。

3　結(jié)論

通過改變左氧氟沙星粗品Ⅰ合成的反應(yīng)體系，利用在乙醇中成鹽，在水中游離，最后在95%乙醇溶解結(jié)晶的純化方法，合成的左氧氟沙星半水合物成品純度高、雜質(zhì)小，殘留溶劑種類少，質(zhì)量更安全可靠。本純化方法操作簡單，成本低，綠色環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。