孟強(qiáng)勞　王林　張瑞　蔡慧強(qiáng)　李起　陳晨　耿智敏

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，陜西 西安 710061 )

意外膽囊癌是由于膽囊良性疾病行膽囊切除術(shù)，在術(shù)中或術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)的膽囊癌。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道意外膽囊癌的發(fā)生率約為0.2%～2.8%[1]。隨著腹腔鏡膽囊切除術(shù)的普及，意外膽囊癌的發(fā)生率有進(jìn)一步增加趨勢(shì)[2]。二次根治手術(shù)仍然是意外膽囊癌的主要治療方法[3]。與以往不同，伴隨腔鏡技術(shù)的成熟及相關(guān)研究的開展，腹腔鏡對(duì)膽囊癌患者的影響逐漸明晰，腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)正在逐漸被人們接受[4-9]。同術(shù)前診斷的膽囊癌患者相比，意外膽囊癌多處于疾病早期，預(yù)后相對(duì)較好，但各文獻(xiàn)報(bào)道的總體預(yù)后差異較大，主要受到腫瘤分期、病灶殘留、二次手術(shù)切緣、二次手術(shù)時(shí)間及醫(yī)療水平差異等多種因素的影響[10-13]。本文回顧性分析我院2008～2016年診治的術(shù)后意外膽囊癌患者的病歷資料，旨在探討影響術(shù)后意外膽囊癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，以期為術(shù)后意外膽囊癌的診治提供依據(jù)，改善患者的預(yù)后。

1　資料與方法

1.1臨床資料回顧性分析我院2008年1月～2016年12月收治的150例意外膽囊癌患者的病歷資料。術(shù)中45例，術(shù)后105例，術(shù)后患者中18例為院內(nèi)術(shù)后患者，87例為院外術(shù)后患者。排除術(shù)中發(fā)現(xiàn)的意外膽囊癌患者45例，術(shù)后發(fā)現(xiàn)未行二次手術(shù)治療患者5例，包括T1b期行單純膽囊切除術(shù)2例，拒絕手術(shù)1例和術(shù)前影像發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移2例，病歷資料不全20例。最終80例患者納入研究，包括院內(nèi)3例，院外77例，其中男18例，女62例，年齡30～80歲，平均年齡(58.44±1.12)歲；腫瘤位置：底部7例，體部3例，頸部7例，不詳63例；病理類型：腺癌78例(高分化14例，中分化29例，低分化30例，分化不詳5例)，腺鱗癌2例。二次手術(shù)時(shí)間間隔：≤2周45例，2～4周16例，>4周19例。二次手術(shù)后69例患者達(dá)到了根治性切除(根治性手術(shù)61例，擴(kuò)大根治術(shù)8例)，作R0切除1例，2例患者切緣為R1，6例患者進(jìn)行了姑息性手術(shù)(T管引流1例，Y管引流3例，胃空腸吻合2例)，3例剖腹探查。二次術(shù)中膽管切緣病理報(bào)告陽性7例，陰性44例，未報(bào)告29例。二次術(shù)后有病灶殘留40例(T1b期5例,T2期14例,T3期及以上21例),無病灶殘留40例(T1b期13例,T2期18例,T3期及以上9例)。根據(jù)第7版AJCC分期[14]對(duì)80例患者重新分期，其中T1b期18例，T2期32例，T3期及以上30例；N分期中N0期45例，N1期15例，N2期8例，未報(bào)告12例。

1.2病灶殘留的判定病灶殘留指二次手術(shù)后切除病理標(biāo)本任何組織中行病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，包括臨近器官、脂肪組織、結(jié)締組織和淋巴結(jié)；無病灶殘留指二次手術(shù)后切除病理標(biāo)本中各組織行病理學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞。

1.3手術(shù)方法納入80例患者中，6例行姑息性手術(shù)(Y管引流3例，T管引流1例，胃空腸吻合2例)，2例行R1切除(肝楔形切除+淋巴結(jié)清掃+膽腸吻合)，剖腹探查3例(腹膜轉(zhuǎn)移)，其余69例患者中，61例行根治術(shù)(膽囊床射頻消融術(shù)/肝楔形切除/IVb+V段切除+淋巴結(jié)清掃)，8例行擴(kuò)大根治術(shù)(肝楔形切除/IVb+V段切除+淋巴結(jié)清掃+胃部分切除/膽管切除/門靜脈部分切除/結(jié)腸部分切除)。

1.4隨訪隨訪自二次手術(shù)后開始，每3個(gè)月電話或門診隨訪1次，隨訪2年；之后每半年隨訪1次，隨訪3年后，每年隨訪1次，觀察結(jié)局為因該疾病復(fù)發(fā)導(dǎo)致的死亡。截止時(shí)間為2017年5月,中位隨訪時(shí)間13個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)分析用SPSS Version 18.0軟件，預(yù)后危險(xiǎn)因素采用Kaplan-Meier單因素及Cox多因素回歸分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1隨訪情況納入的80例患者中，共有58例患者獲得隨訪，隨訪率為72.5%,失訪22例，失訪率為27.5%。

2.2術(shù)后生存情況術(shù)后生存期為1～89個(gè)月，中位生存時(shí)間13.0個(gè)月，1、3、5年生存率分別為59.9%、41.7%和33.4%，見圖1。

圖1　意外膽囊癌患者術(shù)后總生存時(shí)間K-M曲線

Figure1TheK-Mcurveofoverallsurvivaltimeinpatientsofunexpectedgallbladdercancerafterreoperation

2.3影響因素的單因素分析結(jié)果顯示，影響意外膽囊癌患者預(yù)后的主要危險(xiǎn)因素與患者初次手術(shù)T分期(P=0.027)、N分期(P=0.000)、分化程度(P=0.027)、手術(shù)切緣(P=0.000)、手術(shù)方式(P=0.000)、初次手術(shù)后病灶殘留(P=0.000)有關(guān)，而與患者的年齡(P=0.099)、性別(P=0.066)及二次手術(shù)時(shí)間(P=0.085)無關(guān),見表1。

表1　患者一般臨床特征與生存關(guān)系的單因素分析Table 1　The factors effecting Patients' Survival by univariate analysis

2.4影響因素的多因素分析結(jié)果顯示，影響意外膽囊癌患者的主要因素為初次術(shù)后病灶殘留(P=0.024)、二次術(shù)后切緣(P=0.009)及二次術(shù)后N分期，見表2。有病灶殘留患者二次手術(shù)后生存期較無病灶殘留者有明顯差異(P=0.000)，且二次手術(shù)時(shí)間對(duì)患者的術(shù)后生存期有明顯影響(P=0.047)見圖2、3；無病灶殘留患者中，二次手術(shù)時(shí)間對(duì)患者無明顯影響(P=0.565)，見圖4。

圖2有病灶殘留患者的K-M曲線

Figure2Theeffectofresiduallesionsontheoverallsurvivaltimeofpatients

圖3　有病灶殘留患者中，二次手術(shù)時(shí)間對(duì)患者預(yù)后的影響

Figure3Theeffectofthetimeofreoperationontheprognosisofpatientswithresidualdisease

圖4　無病灶殘留患者中，二次手術(shù)時(shí)間對(duì)患者的影響

Figure4Theeffectofthetimeofreoperationontheprognosisofpatientswithoutresidualdisease

表2　患者一般臨床特征與生存關(guān)系的多因素分析Table 2　The factors effecting patients' survival by multivariate analysis

3　討論

目前對(duì)于意外膽囊癌的治療，認(rèn)為Tis及T1a期患者行單純膽囊切除術(shù)可以達(dá)到根治的目的，T1b期及以上者，均應(yīng)該同期施行膽囊癌根治術(shù)甚至擴(kuò)大根治術(shù)以獲得R0切除，提高遠(yuǎn)期存活率[15-17]。這是由于膽囊癌早期即發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，T1b期膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率可達(dá)11%～25%,腫瘤局部殘留發(fā)生率達(dá)10%；T2期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為19%～62%,腫瘤局部殘留發(fā)生率達(dá)40%，單純膽囊切除術(shù)5年存活率顯著低于膽囊癌根治術(shù)(38% vs 78%)[1, 18, 19]；T3期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率可高達(dá)45%～70%,腫瘤局部殘留發(fā)生率為36%[20]；T4期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及腫瘤殘留率更為常見。本研究中腫瘤的病灶殘留率在T1b、T2、T3期以上患者中分別為27.8%(5/18例)、43.7%(14/32例)和70%(21/30例)，同此前的研究相當(dāng)，并且隨著T分期的增加而明顯升高。

本研究通過單因素及多因素分析表明，影響意外膽囊癌患者預(yù)后的主要因素是初次手術(shù)后病灶殘留、N分期和二次手術(shù)后手術(shù)切緣狀態(tài)。毋庸置疑，手術(shù)獲得R0切緣是當(dāng)前膽囊癌患者獲得治愈的唯一可能，是影響術(shù)后患者生存的重要因素之一[21-22]。不過，值得注意的是，初次術(shù)后病灶殘留和N分期也是影響膽囊癌患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。在術(shù)后意外膽囊癌這一特殊患者中，既往單純根據(jù)初次術(shù)后T分期指導(dǎo)患者的二次治療，雖然可以改善患者的預(yù)后[17, 23-24]。但由于初次手術(shù)行單純的膽囊切除無法提供精確的T分期[25]，同時(shí)沒有考慮到膽囊癌患者存在早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素，因此在指導(dǎo)治療和預(yù)測(cè)患者的預(yù)后上存在不足。本研究運(yùn)用病灶殘留這一指標(biāo)分析患者的預(yù)后，較好地兼顧腫瘤局部侵潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤的生物學(xué)行為等特點(diǎn)，對(duì)指導(dǎo)術(shù)后意外膽囊癌的治療及預(yù)后極為重要。Vinuela等[11]人的研究表明，無病灶殘留較有病灶殘留患者的預(yù)后明顯改善，同時(shí)能較好地反應(yīng)不同臨床分期患者的預(yù)后情況。進(jìn)一步通過亞組分析表明，對(duì)于相同臨床分期的患者，有病灶殘留組患者的預(yù)后較無病灶殘留組患者的預(yù)后差。而我們的研究也表明，在行二次根治手術(shù)的意外膽囊癌患者中，無病灶殘留患者的預(yù)后較有病灶殘留患者的預(yù)后明顯改善。然而同腫瘤TNM分期對(duì)患者治療方式的指導(dǎo)一樣，術(shù)后病灶殘留也是根據(jù)術(shù)后病理檢查決定的，因而目前對(duì)于二次手術(shù)前患者的指導(dǎo)有限。不過，Kingha等[26]通過收集盡可能多的一次術(shù)后的相關(guān)信息，包括T分期、病理類型、分化程度、淋巴管侵潤、切緣狀態(tài)等信息來建立病灶殘留的預(yù)測(cè)模型，為應(yīng)用這一指標(biāo)提供了一種思路，從而更好地為意外膽囊癌患者的進(jìn)一步管理提供決策支持。Ethun等[27]通過對(duì)初次術(shù)后病理T分期、病理分級(jí)、淋巴血管侵犯及神經(jīng)侵潤進(jìn)行評(píng)估，來構(gòu)建膽囊癌預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，進(jìn)一步表明該指標(biāo)在反應(yīng)患者預(yù)后方面的優(yōu)越性，也為該指標(biāo)的應(yīng)用提供了另一種解決思路。同時(shí)PET-CT在預(yù)測(cè)意外膽囊癌患者的病灶殘留及指導(dǎo)意外膽囊癌的治療方面也具有一定的作用[28]。

另外，不容忽視的是，意外膽囊癌患者存在一個(gè)最佳手術(shù)時(shí)間問題。雖然Ethun 等[29]通過對(duì)意外膽囊癌患者二次手術(shù)時(shí)機(jī)的不同進(jìn)行分組分析，得出意外膽囊癌患者最佳的二次手術(shù)時(shí)間是4～8周，遺憾的是，其并沒有考慮手術(shù)時(shí)間對(duì)有無病灶殘留患者的不同影響。而我們的研究表明，二次手術(shù)時(shí)間并不是影響意外膽囊癌患者預(yù)后的重要因素，一方面可能與樣本不足有關(guān)，另一方面可能受無病灶殘留部分患者的影響。但進(jìn)一步根據(jù)有無病灶殘留進(jìn)行分層分析二次手術(shù)時(shí)間對(duì)患者預(yù)后的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)有病灶殘留組手術(shù)時(shí)間越早，患者的預(yù)后越好，而無病灶殘留組患者的預(yù)后與手術(shù)時(shí)間關(guān)系不大?？紤]到當(dāng)前膽囊癌仍以手術(shù)治療為主，其它非手術(shù)治療尚處于積極探索階段，故而建議盡可能早地進(jìn)行手術(shù)治療，才是改善該部分患者預(yù)后的關(guān)鍵所在。

本研究存在以下幾方面的缺陷。首先，研究納入的患者大部分為院外轉(zhuǎn)診患者，存在較大的異質(zhì)性，病理報(bào)告不規(guī)范，無法獲知術(shù)中膽囊是否完整切除等影響患者預(yù)后的重要信息[30]。其次，二次手術(shù)中部分患者進(jìn)行膽囊床射頻消融+淋巴結(jié)清掃，可能使部分病灶殘留患者錯(cuò)誤地劃分為無病灶殘留患者，從而減小了二者的生存差異。最后，納入的樣本較少，未能對(duì)病灶殘留患者進(jìn)行進(jìn)一步分期，了解不同分期中病灶殘留患者預(yù)后的差異。

4　結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，初次術(shù)后有無病灶殘留及二次術(shù)后手術(shù)切緣是影響術(shù)后意外膽囊患者預(yù)后的重要因素。在有病灶殘留的患者中，較早進(jìn)行二次手術(shù)有助于改善患者的預(yù)后，而對(duì)無病灶殘留患者無明顯影響。因此，應(yīng)注重術(shù)后意外膽囊癌的管理，加強(qiáng)病理報(bào)告及手術(shù)記錄的規(guī)范化記錄，尤其要詳細(xì)了解初次術(shù)后的T分期、病理類型及分化程度、手術(shù)切緣、腫瘤部位及手術(shù)記錄等重要信息，為意外膽囊癌患者的治療決策提供可靠依據(jù)，從而改善患者的預(yù)后。