曹龍龍，王靜娟，聶彬彬，楊　晴，薛志敏，劉哲寧*

(1.天津安定醫(yī)院，天津　300222；2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京　100053；3.中國科學(xué)院高能物理研究所，北京市射線成像技術(shù)與裝備工程技術(shù)研究中心，北京　100049；4.中國科學(xué)院大學(xué)，核科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，北京　100049；5.馬薩諸塞州總醫(yī)院，波士頓　02114；6.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所，湖南　長沙　410011；*通信作者：劉哲寧，E-mail：zningl@163.com)

雙相情感障礙(Bipolar Disorder，BD)以抑郁相、緩解相及躁狂(輕躁狂)交替出現(xiàn)為顯著臨床特征[1]，影響全世界約1.5%的人口[2]，造成巨大的社會和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]，同時也給患者帶來精神癥狀、認(rèn)知損害以及病恥感。即使經(jīng)過系統(tǒng)規(guī)范化治療，患者兩年內(nèi)的復(fù)發(fā)率仍高達(dá)60%[4]。BD的嚴(yán)重性及難治性使探索其病理生理學(xué)機(jī)制迫在眉睫。目前研究對BD的病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)特別是核磁共振技術(shù)的發(fā)展，使在體內(nèi)研究BD患者的大腦結(jié)構(gòu)變化成為可能。BD是一種神經(jīng)進(jìn)展性疾病，大腦結(jié)構(gòu)態(tài)的改變甚至在起病前或復(fù)發(fā)前就存在[1]。因此，結(jié)構(gòu)態(tài)改變也許更能反映疾病特征性的神經(jīng)解剖學(xué)變化。

關(guān)于腦灰質(zhì)體積結(jié)構(gòu)相影像學(xué)的研究較多，灰質(zhì)神經(jīng)解剖學(xué)的異?；蛟S是BD特質(zhì)性的生物標(biāo)記[5]。既往研究顯示，BD患者雙側(cè)丘腦[6]、顳上回、島葉、梭狀回、海馬旁回以及前扣帶皮層(anterior cingulate cortex，ACC)的灰質(zhì)體積降低[7]，僅基底神經(jīng)節(jié)的灰質(zhì)體積增加[8]。而Li等[9]的研究顯示，BD I型患者左側(cè)頂下小葉、右側(cè)顳上回、右側(cè)額中回、左側(cè)尾狀核等腦區(qū)的灰質(zhì)體積減小。Bora等[5]研究顯示，病程長短與腦體積減少相關(guān)，提示灰質(zhì)體積異常在BD中可能是進(jìn)展性的。Neves等[10]研究顯示，BD患者情緒相關(guān)腦區(qū)(左側(cè)眶額葉皮層，上顳極部分和島葉等)的灰質(zhì)體積降低。一項薈萃分析顯示，BD患者邊緣旁腦區(qū)的灰質(zhì)體積持續(xù)性減少[11]。

Hallahan等[12]研究顯示，BD患者側(cè)腦室灰質(zhì)體積增加。另外，長病程會導(dǎo)致BD患者基底神經(jīng)節(jié)、ACC和杏仁核等腦區(qū)灰質(zhì)體積增加[13]。鋰鹽治療可增加額葉、海馬和杏仁核等腦區(qū)的灰質(zhì)體積[14]。鋰鹽可能是通過調(diào)整rs334558位點的G等位基因表達(dá)來抑制GSK-3β通路，從而增加BD患者右額葉灰質(zhì)體積[15]。

關(guān)于BD結(jié)構(gòu)相灰質(zhì)體積改變的研究很多，但多數(shù)研究并未嚴(yán)格甄別BD I型和BD II型患者，而是將不同類型的BD患者混合，共同納入分析，極易因選擇偏倚導(dǎo)致樣本存在較大的異質(zhì)性，在一定程度上造成研究結(jié)論的不可信及缺乏相互印證。另外，有些研究由于樣本量較小，可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)較大的隨機(jī)誤差。本研究僅選取BD I型患者，在全腦范圍內(nèi)研究BD I型患者與健康對照組腦灰質(zhì)體積的差異，采用基于體素的形態(tài)學(xué)分析(Voxel-Based Morphometry，VBM)方法研究BD I型患者組與健康對照組腦灰質(zhì)體積存在差異的腦區(qū)，為進(jìn)一步探索BD I型的病理生理學(xué)機(jī)制提供參考。

1　對象與方法

1.1　對象

所有研究對象及其法定監(jiān)護(hù)人均對本研究知情同意，在研究人員言語和書面解釋清楚并完全理解之后簽署知情同意書。所有研究對象可隨時退出本研究，退出標(biāo)準(zhǔn)包括安全原因、依從性差及撤銷知情同意書等。對于所有進(jìn)入本研究的患者，本課題組保證其正常的診治過程和其他利益不受影響。本研究通過中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院倫理審查委員會審核批準(zhǔn)。

1.2　磁共振成像掃描(MRI，Magnetic Resonance Imaging)

所有MRI數(shù)據(jù)采集工作均由湘雅二醫(yī)院放射科技師在醫(yī)院的放射科核磁共振室完成。使用荷蘭飛利浦3.0 T磁共振成像系統(tǒng)，在標(biāo)準(zhǔn)的頭線圈內(nèi)完成核磁共振掃描。每位受試者均完成腦結(jié)構(gòu)相的掃描，T1加權(quán)結(jié)構(gòu)圖像，軸向位采集。掃描序列具體參數(shù)設(shè)置：重復(fù)時間7.5 ms，回波時間3.7 ms，翻轉(zhuǎn)角8°，層厚1 mm，層間距0，共計180層，圖像矩陣為256×256，視野為256 mm×256 mm。

1.3　圖像處理

首先使用MRIcron軟件將所有被試的MRI腦結(jié)構(gòu)T1加權(quán)像數(shù)據(jù)從DICOM格式轉(zhuǎn)存為可分析的三維NIFTI格式，然后基于MATLAB2011b數(shù)據(jù)分析平臺，采用SPM8(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)中的VBM軟件進(jìn)行分析。使用VBM8軟件對所有被試的三維腦結(jié)構(gòu)圖像進(jìn)行預(yù)處理。第一步：基于原始圖像的強(qiáng)度分布和MNI(Montreal Neurological Institute)空間的組織概率圖等信息對所有被試的腦結(jié)構(gòu)圖像進(jìn)行分割，得到每個被試的空間灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液組織圖像；第二步：以MNI空間的灰質(zhì)圖像作為參考標(biāo)準(zhǔn)，原始圖像分割后的灰質(zhì)為源圖像，迭代地使用圖像配準(zhǔn)和圖像分割的方法將所有被試的腦結(jié)構(gòu)圖像標(biāo)準(zhǔn)化至MNI空間，并將圖像的變換信息保存在雅可比行列式中，對分割后的圖像進(jìn)行重切片，重切片后的圖像像素大小為1.0×1.0×1.0 mm3，即可得到每個被試用于表征腦組織結(jié)構(gòu)密度的概率圖像，包括腦灰質(zhì)和腦白質(zhì)密度概率圖；但目前的結(jié)果只能反映組織的密度信息。再次利用標(biāo)準(zhǔn)化過程中保存的雅可比行列式對分割結(jié)果進(jìn)行調(diào)整，即得到標(biāo)準(zhǔn)空間反映組織體積的分割結(jié)果；第三步：用半高寬(full-width at half maximization，F(xiàn)WHM)12 mm的高斯核進(jìn)行圖像平滑，一方面減小噪聲對結(jié)果的影響，另一方面使數(shù)據(jù)更符合正態(tài)分布，盡可能滿足后續(xù)統(tǒng)計分析方法的要求。對平滑后的灰質(zhì)圖像建立廣義線性模型，逐像素統(tǒng)計分析患者組與對照組的隨機(jī)效應(yīng)(cluster size>50，P<0.01)，通過與對照組比較，得到兩組腦灰質(zhì)體積存在差異的位置。根據(jù)顯示結(jié)果像素點的Talairach坐標(biāo)值，確定患者組灰質(zhì)體積減少的具體腦區(qū)[16]。

1.4　統(tǒng)計方法

使用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用兩獨立樣本t檢驗比較兩組年齡和受教育年限；使用χ2檢驗比較兩組性別構(gòu)成比。在SPM8軟件中使用兩獨立樣本t檢驗比較兩組之間大腦灰質(zhì)體積的差異性。

2　結(jié)　　果

2.1　兩組一般資料比較

符合納入標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的BD I型患者與健康對照分別為48例、40例，根據(jù)影像學(xué)研究要求，從年齡、性別及受教育年限3個維度進(jìn)行嚴(yán)格匹配。從BD I型患者中篩選出22例作為患者組，其中男性8例，女性14例；平均年齡(26.318±5.195)歲；平均受教育年限(12.432±2.037)年。從健康對照中篩選出25名作為對照組，其中男性10名，女性15名；平均年齡(27.080±6.763)歲；平均受教育年限(12.920±2.613)年。兩組年齡(t=0.428，P=0.096)、受教育年限(t=0.707，P=0.211)及性別構(gòu)成比(χ2=0.065，P=0.798)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2　兩組大腦灰質(zhì)體積比較

基于SPM8運行環(huán)境，利用VBM8工具包對兩組分別進(jìn)行組織分割平滑，對分割平滑后的灰質(zhì)圖像進(jìn)行兩獨立樣本t檢驗(未校正P<0.01，cluster>50)，得到大腦灰質(zhì)體積顯著減少的腦區(qū)。與對照組相比，患者組右側(cè)顳上回、右側(cè)中央前回及右側(cè)楔葉腦區(qū)的灰質(zhì)體積更小，見表1。與對照組相比，患者組左側(cè)小腦腳1區(qū)(小腦上部)、左側(cè)顳中回及左側(cè)顳下回腦區(qū)灰質(zhì)體積更大。見表2。

表2　患者組較對照組灰質(zhì)體積增大的腦區(qū)

3　討　　論

BD是一種神經(jīng)進(jìn)展性疾病，結(jié)構(gòu)性的異常可能在疾病早期甚至在起病之前就存在，如前額葉皮層、前扣帶皮層及杏仁核等腦區(qū)，但由于樣本質(zhì)量、數(shù)量或樣本異質(zhì)性等原因，既往研究結(jié)論一致性較差[17]。隨著疾病的反復(fù)發(fā)作以及病程遷延，BD患者可能會進(jìn)一步發(fā)生腦結(jié)構(gòu)性的改變。這些結(jié)構(gòu)性的異?？赡苁荁D特質(zhì)性異常[18]，作為BD的病理生理學(xué)基礎(chǔ)因素影響B(tài)D的發(fā)作/復(fù)發(fā)和功能轉(zhuǎn)歸，并且可能比一些疾病的狀態(tài)依賴性異常(功能連接或功能性的腦區(qū)激活/抑制等)更易造成BD患者的認(rèn)知功能和社會功能損害，影響患者回歸社會[19]。

本研究結(jié)果顯示，與健康對照組相比，BD I型患者右側(cè)顳上回、右側(cè)中央前回及右側(cè)楔葉的灰質(zhì)體積減小，提示右側(cè)顳上回、右側(cè)中央前回及右側(cè)楔葉腦區(qū)可能存在灰質(zhì)體積萎縮，與既往一些研究結(jié)果一致[7,9-10]。本研究中BD I型患者的灰質(zhì)體積萎縮主要在右側(cè)，提示右側(cè)大腦非優(yōu)勢半球可能參與了BD的發(fā)生發(fā)展[20]。右側(cè)顳葉與情緒反應(yīng)、視覺記憶及語言理解等生理功能相關(guān)，楔葉主要參與視覺信息的處理，楔葉的灰質(zhì)體積與抑郁發(fā)作期BD患者的抑制性控制相關(guān)[21]。BD I型患者右側(cè)顳上回及右側(cè)楔葉腦區(qū)的灰質(zhì)體積減小，提示患者可能存在情緒調(diào)節(jié)紊亂和認(rèn)知功能受損。顳上回對語言理解有重要作用，中央前回主要決定認(rèn)知功能，BD I型患者右側(cè)顳上回和右側(cè)中央前回灰質(zhì)體積減小，再次提示BD I型患者的認(rèn)知功能可能降低[22]，右側(cè)顳上回和右側(cè)中央前回灰質(zhì)體積的減小可能是BD I型患者認(rèn)知能力降低的病理生理學(xué)基礎(chǔ)因素，也可能是導(dǎo)致BD I型患者預(yù)后較差的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)。

本研究中，BD I型患者灰質(zhì)體積萎縮的偏側(cè)性結(jié)果與崔立謙等[23]對BD躁狂期患者的研究結(jié)果相互印證。Li等[9]的研究結(jié)果顯示，BD I型患者右側(cè)顳上回及右側(cè)額中回灰質(zhì)體積減小，進(jìn)一步支持本研究灰質(zhì)體積萎縮的偏側(cè)性結(jié)論，且灰質(zhì)體積減小的腦區(qū)也一致。王鵬等[24]的研究也得出，BD患者右側(cè)顳上回、右側(cè)島葉和右側(cè)后扣帶回等腦區(qū)灰質(zhì)體積下降這一結(jié)果。Watson等[25]的研究顯示，BD患者右側(cè)楔前葉、右側(cè)楔葉及右側(cè)小腦出現(xiàn)萎縮，與本研究結(jié)果的偏側(cè)性一致，即體積萎縮的腦區(qū)主要集中于右側(cè)，且萎縮的腦區(qū)也一致。樊麗丹等[16]對BD患者進(jìn)行性別分層后研究結(jié)果顯示，患者灰質(zhì)體積減小的腦區(qū)均分布于右側(cè)，研究結(jié)果的偏側(cè)性更顯著，進(jìn)一步支持本研究結(jié)論?？赡苡捎诒菊n題入組的患者均為右利手，根據(jù)大腦的交叉支配原則，左側(cè)大腦由于長期使用和鍛煉而功能良好，保持相對穩(wěn)定的體積，但右側(cè)大腦由于受BD病理生理學(xué)機(jī)制的影響，認(rèn)知和情緒控制等功能相關(guān)腦區(qū)損害嚴(yán)重進(jìn)而灰質(zhì)體積減小，加之右側(cè)大腦使用或者訓(xùn)練程度不高得不到代償，所以右側(cè)大腦情緒和認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)的灰質(zhì)體積與左側(cè)相比減小更顯著。

本研究結(jié)果顯示，BD I型患者灰質(zhì)體積增大的腦區(qū)包括左側(cè)小腦上部、左側(cè)顳中回及左側(cè)顳下回，幾乎都集中在左側(cè)顳葉腦區(qū)，可能是因為顳葉與情緒反應(yīng)有關(guān)。顳葉不僅與情緒相關(guān)，還與認(rèn)知處理、視覺記憶和語言理解相關(guān)，小腦也與情緒及認(rèn)知處理相關(guān)[26]?？赡苡捎贐D I型患者情緒與認(rèn)知處理能力降低，患者為達(dá)到或維持正常的情緒和認(rèn)知處理能力，因而左側(cè)顳葉與小腦灰質(zhì)體積代償性增大，以達(dá)到和健康人同等水平的情緒與認(rèn)知處理能力。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示BD I型患者灰質(zhì)體積變化存在偏側(cè)性，與健康人群相比，BD I型患者灰質(zhì)體積減小的腦區(qū)主要集中于右側(cè)，包括右側(cè)顳上回、右側(cè)中央前回及右側(cè)楔葉腦區(qū)；BD I型患者灰質(zhì)體積增大的腦區(qū)主要集中于左側(cè)，包括左側(cè)小腦腳1區(qū)(小腦上部)、左側(cè)顳中回及左側(cè)顳下回腦區(qū)。提示在今后的臨床治療中，可相應(yīng)地增加提升認(rèn)知和情緒控制等功能的康復(fù)訓(xùn)練項目，重點恢復(fù)BD I型患者的認(rèn)知和情緒處理能力，對于BD I型患者盡早恢復(fù)社會功能并重返社會具有積極作用。本研究存在一定的局限性，樣本量較小且患者均來自同一醫(yī)院，可能導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生一定的選擇偏倚，今后可進(jìn)行多中心大樣本研究，以進(jìn)一步確證BD I型患者功能性(情感和認(rèn)知功能)改變的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)；同時可比較BD I型與II型患者的腦影像學(xué)差異，探索BD亞型(I型和II型)之間病理生理學(xué)機(jī)制的差異性。