徐 波，李百俠，趙 娜，閆清偉

1 前言

阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease,AD）是一種與年齡有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，該病多發(fā)于中老年時期，其病理改變主要表現(xiàn)為細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)沉積形成的老年斑、過度磷酸化tau蛋白積聚形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)及神經(jīng)元進(jìn)行性減少，其臨床表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知能力下降[6]。早期研究認(rèn)為，AD腦神經(jīng)元突觸受損的“肇事者”是細(xì)胞外的Aβ沉積，近期研究發(fā)現(xiàn)[9]，Aβ不僅聚積在細(xì)胞外，而且也可進(jìn)入線粒體，造成線粒體功能障礙。

腦內(nèi)神經(jīng)元作為高耗能細(xì)胞，需要大量的ATP維持細(xì)胞膜內(nèi)外離子濃度及神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，一旦線粒體功能發(fā)生障礙便可累及神經(jīng)元。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體內(nèi)Aβ沉積直接介導(dǎo)腦神經(jīng)元線粒體的損傷，引發(fā)線粒體氧化應(yīng)激增加[54]，減弱線粒體生物發(fā)生[14]，誘發(fā)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞過度凋亡[48]，導(dǎo)致線粒體分裂融合失衡[57]，降低線粒體自噬活性[59]等一系列線粒體功能障礙，加重AD的病理性進(jìn)程。

近年來，研究表明，運(yùn)動鍛煉可減少AD腦內(nèi)Aβ沉積[1,26,40]和過度磷酸化tau蛋白的積聚[27,43]，促進(jìn)大腦的神經(jīng)元發(fā)生[15,34]，提高認(rèn)知功能[12,16]，以腦線粒體為靶點，研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動可改善AD腦線粒體功能障礙，起到預(yù)防和緩解AD的作用。

2 阿爾茨海默癥與線粒體功能障礙

2.1 AD腦內(nèi)線粒體氧化應(yīng)激增加

Aβ可通過線粒體外膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白40（(Translocase of the Outer mitochondrial Membrane 40，TOM40）、線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白23（ translocase of the inner mitochondrial membrane 23，TIM23）直接轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體基質(zhì)，與Aβ乙醇脫氫酶（amyloid β-binding alcohol dehydrogenase,ABAD）結(jié)合，削弱Complex IV中的氧氣傳遞，減少細(xì)胞色素C的釋放，增加ROS產(chǎn)生，致使線粒體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛(Malonaldehyde,MDA)、4-羥基壬烯酸(4-hydroxynonenal,4-HNE)、8-羥基-2’-脫氧鳥苷（8-hydroxy-2’-deoxyguanosine,8-OHdG）及氧化型谷胱甘肽(oxidized glutathione,GSSG)等氧化產(chǎn)物水平增高[4,9]。

在正常生理條件下，當(dāng)線粒體產(chǎn)生ROS時，線粒體內(nèi)的抗氧化酶體系會發(fā)揮作用，以預(yù)防ROS過度增加致使脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及DNA受損。然而，研究發(fā)現(xiàn)[47,50]，伴隨著Aβ的沉積增加，AD小鼠腦內(nèi)MDA、4-HNE等氧化產(chǎn)物增加，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）、過氧化氫酶(catalase,CAT)等抗氧化酶的活性降低。研究還發(fā)現(xiàn)[39]，缺乏依賴錳超氧化物歧化酶（manganese-dependent superoxide dismutase，Mn-SOD）等抗氧化酶也可反向加重Aβ沉積和tau蛋白的磷酸化水平，從而形成“惡性循環(huán)”，加重AD的病理變化。綜上所述，Aβ沉積可誘發(fā)線粒體ROS產(chǎn)生增多，致使腦神經(jīng)元內(nèi)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA的氧化產(chǎn)物增多，抗氧化酶活性下降，導(dǎo)致AD腦內(nèi)氧化應(yīng)激水平升高。

2.2 AD腦內(nèi)線粒體生物發(fā)生減弱

當(dāng)細(xì)胞能量需求超過線粒體的ATP產(chǎn)生時，便會誘發(fā)線粒體生物發(fā)生。一旦線粒體生物發(fā)生被啟動，線粒體調(diào)節(jié)因子便會進(jìn)入線粒體內(nèi)啟動線粒體DNA（mitochondrial DNA,mtDNA）復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，引發(fā)線粒體網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)張，以滿足機(jī)體的能量代謝需求。mtDNA是獨(dú)立于細(xì)胞核外的唯一遺傳物質(zhì)，能進(jìn)行獨(dú)立的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)的合成，對維持線粒體生物發(fā)生發(fā)揮了重要作用。Podlesniy等[45]采用定量聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)對AD患者的大腦額顳葉進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，mtDNA突變數(shù)量增多，對患者的腦脊液進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)Aβ 42和磷酸化的tau蛋白增加，這一現(xiàn)象同樣在APP/PS1小鼠腦脊液和皮層中得到了印證，這說明AD腦內(nèi)突變及受損的mtDNA數(shù)量增加與Aβ沉積相關(guān)。在正常生理條件下，當(dāng)mtDNA受損時，線粒體8-羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶1（OGG1）便會和其他修復(fù)基因共同維護(hù)DNA的穩(wěn)定性。然而研究發(fā)現(xiàn)[51]，AD患者腦內(nèi)mtDNA受損的標(biāo)志物8-OHdG表達(dá)增加，OGG1活性下降，mtDNA突變受損數(shù)量增加，提示AD腦內(nèi)Aβ沉積、tau蛋白過度磷酸化誘發(fā)線粒體氧化應(yīng)激水平增加和降低mtDNA修復(fù)酶活性，最終導(dǎo)致AD腦內(nèi)mtDNA受損及突變數(shù)量增多。

過氧化體增殖物激活型受體γ輔激活因子1 α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator1 α，PGC1 α）是線粒體生物發(fā)生的主要調(diào)控因子，它可激活不同的轉(zhuǎn)錄因子，使線粒體生物發(fā)生順利進(jìn)行[44]。PGC1a主要通過核呼吸因子1和2(nuclear respiratory factor 1 and 2,NRF1、NRF 2）及線粒體轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子A（mitochondrial transcription factor A,TFAM）對線粒體蛋白進(jìn)行編碼、翻譯和轉(zhuǎn)錄。研究發(fā)現(xiàn)[52]，在轉(zhuǎn)染有APP基因的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)PGC1 α、NRF1、NRF2、TFAM表達(dá)下降，Aβ沉積增多，并發(fā)現(xiàn)PGC1α表達(dá)與Aβ沉積水平呈負(fù)相關(guān)，這表明Aβ沉積可導(dǎo)致線粒體生物發(fā)生減弱。在體外培養(yǎng)Tg2576小鼠海馬神經(jīng)元中，提高PGC1α表達(dá)可抑制Aβ的產(chǎn)生[46]。PGC1α可通過沉默信息調(diào)節(jié)因子1（Silent Information Regulator 1，SIRT1）去乙?；{(diào)節(jié)線粒體生物發(fā)生，SIRT1-PGC1a信號通路在線粒體生物發(fā)生中起著重要的作用[18]。APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD小鼠在3～5個月時特異性敲除SIRT1，可導(dǎo)致小鼠死亡率增加，SIRT1去乙?；富钚越档?，Aβ生成增多[60]。研究表明[8]，SIRT1-PGC1a信號通路主要依賴于AMP依賴性蛋白激酶（Adenosine Monophosphate Activated Protein Kinase,AMPK）的磷酸化發(fā)生作用。AD患者腦內(nèi)AMPK、SIRT1、PGC1α的活性均下降，且線粒體數(shù)量減少[53]。綜上所述，AD腦內(nèi)Aβ、過度磷酸化tau蛋白可誘發(fā)的線粒體DNA受損，降低AMPK、SIRT1、PGC1α等線粒體生物發(fā)生調(diào)控因子的表達(dá)，最終導(dǎo)致線粒體生物發(fā)生減弱，加重線粒體功能障礙。

2.3 AD腦內(nèi)線粒體介導(dǎo)細(xì)胞過度凋亡

細(xì)胞凋亡通路一般分為外源性凋亡通路和內(nèi)源性凋亡通路。線粒體在細(xì)胞內(nèi)源性凋亡通路中起了重要作用。內(nèi)源性線粒體凋亡通路主要是以線粒體滲透轉(zhuǎn)移通路為中心環(huán)節(jié)的細(xì)胞凋亡通路，主要途徑為：線粒體受損-細(xì)胞色素C釋放-Caspase9-Caspase3。研究發(fā)現(xiàn)[49]，當(dāng)Aβ誘發(fā)線粒體損傷后，線粒體將細(xì)胞色素C釋放至細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞色素C釋放引起凋亡蛋白復(fù)合體的形成和Caspase9的激活，并通過一系列級聯(lián)放大反應(yīng)來活化下游的Caspase家族蛋白，啟動細(xì)胞的凋亡過程。Aβ可通過caspase依賴途徑引起細(xì)胞凋亡，其可直接和間接的與膜蛋白或受體結(jié)合激活caspase3介導(dǎo)的內(nèi)在凋亡途徑引起細(xì)胞凋亡。另外，Caspase家族也可直接參與Aβ、tau蛋白的切割，被caspase3剪切后的Aβ對細(xì)胞可產(chǎn)生毒性作用。細(xì)胞內(nèi)的Bcl-2/Bax是抑制線粒體介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的重要途徑[2]。研究發(fā)現(xiàn)，AD腦內(nèi)的Aβ沉積可提高Bax的表達(dá)，下調(diào)Bcl-2，促使細(xì)胞色素C溢出胞質(zhì)，活化Caspase級聯(lián)反應(yīng)引起細(xì)胞過度凋亡，造成神經(jīng)元丟失[42]。

熱休克蛋白70（HSP70）是一種高度保守的蛋白質(zhì)，此蛋白主要對蛋白的折疊、合成具有保護(hù)作用，其表達(dá)可降低細(xì)胞色素C的釋放和caspase9的活性，可保護(hù)細(xì)胞抵御毒性和氧化損傷[21]。研究發(fā)現(xiàn)[24]，在AD轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)HSP70的表達(dá)下降，細(xì)胞凋亡加重，增加腦內(nèi)HSP70的表達(dá)，可以抑制腦線粒體介導(dǎo)細(xì)胞的過度凋亡，改善AD癥狀。綜上所述，AD腦內(nèi)的Aβ沉積可減弱HSP70對線粒體的保護(hù)作用，促使受損線粒體內(nèi)的細(xì)胞色素C釋放增加，繼而通過Caspase9、Caspase3啟動線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑，引發(fā)神經(jīng)元的內(nèi)源性凋亡途徑過度激活，造成神經(jīng)元丟失。

2.4 AD腦內(nèi)線粒體質(zhì)量控制受損

生理狀態(tài)下，線粒體可通過分裂融合及線粒體自噬等自身修復(fù)機(jī)制維持線粒體各項生理功能的正常進(jìn)行，這些機(jī)制被稱為“線粒體質(zhì)量控制”（mitochondrial quality control，MQC）。線粒體質(zhì)量控制是細(xì)胞防御線粒體受損的重要機(jī)制。線粒體是高度動態(tài)變化的細(xì)胞器，線粒體可通過分裂產(chǎn)生兩個不同膜電位的子線粒體，正常膜電位的線粒體可與線粒體網(wǎng)絡(luò)融合，維持線粒體的正常功能；而膜電位較低的線粒體可通過線粒體自噬被清除，以減少受損線粒體在細(xì)胞內(nèi)的聚集，因此，線粒體的分裂融合平衡及線粒體自噬的正常進(jìn)行是維持線粒體數(shù)量和質(zhì)量的重要保證[10]。在AD患者腦神經(jīng)元中存在著大量的片段化線粒體，腦神經(jīng)元的分裂相關(guān)蛋白（Dynamin-related protein 1,Drp1）和分裂蛋白1（Fission1,Fis1）表達(dá)上調(diào)，線粒體融合蛋白1/2（mitofusin 1/2，Mfn1/2)和視神經(jīng)萎縮蛋白（Optic atrophy1,OPA1）下降，提示，AD腦神經(jīng)元內(nèi)線粒體的高分裂低融合是造成線粒體片段聚集的主要原因[25]。另外，在AD轉(zhuǎn)基因小鼠的腦中可見Aβ與Drp1免疫共沉淀，兩者之間相互作用也可引起線粒體片段增加[32]。綜上說明，AD腦神經(jīng)元內(nèi)的線粒體分裂融合失衡，造成大量線粒體片段堆積在神經(jīng)元中，影響神經(jīng)元功能。

當(dāng)線粒體出現(xiàn)分裂融合障礙，受損腦區(qū)便會出現(xiàn)大量的線粒體片段。此時，受損的線粒體可被特異性的包裹進(jìn)自噬體內(nèi)，并與溶酶體融合，最終被溶酶體內(nèi)的降解酶降解，這便是“線粒體自噬”[17]。線粒體分裂與融合是線粒體自噬的前提，線粒體自噬是保證線粒體數(shù)量和質(zhì)量的關(guān)鍵。絲氨酸/蘇氨酸激酶PTEN誘導(dǎo)激酶1（PTEN-induced putativekinase 1，PINK1）與E3泛素連接酶Parkin是目前公認(rèn)的介導(dǎo)線粒體自噬的主要途徑[22]。在受損線粒體中，PINK1定位于線粒體外膜，從細(xì)胞質(zhì)中募集Parkin至受損線粒體外膜以標(biāo)記受損線粒體，進(jìn)而引發(fā)線粒體自噬。研究表明，AD小鼠腦內(nèi)的Aβ沉積可誘發(fā)線粒體內(nèi)PINK1、parkin表達(dá)增加，導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)含有線粒體自噬囊泡增多[58]。同樣，在AD患者椎體神經(jīng)元中，含有線粒體的自噬囊泡增加，且受損mtDNA和線粒體自噬降解底物出現(xiàn)聚集[41]。隨后研究還發(fā)現(xiàn)，通過使用白藜蘆醇或過表達(dá)線粒體自噬相關(guān)蛋白等手段進(jìn)一步增強(qiáng)線粒體自噬活性后，可減少受損線粒體，改善AD相關(guān)癥狀[29,58]。綜上所述，AD腦內(nèi)線粒體分裂融合失衡、線粒體自噬活性減弱等質(zhì)量控制障礙，導(dǎo)致受損線粒體無法清除而聚集在神經(jīng)元中，加重AD的癥狀。

3 運(yùn)動通過改善腦內(nèi)線粒體功能障礙預(yù)防和緩解AD的研究

3.1 運(yùn)動可降低AD腦內(nèi)的氧化應(yīng)激水平

腦神經(jīng)元的抗氧化系統(tǒng)受損是AD腦神經(jīng)元氧化應(yīng)激水平增高的重要原因。Lu等[35]發(fā)現(xiàn)，4周的跑臺運(yùn)動顯著促進(jìn)了鏈脲霉素誘發(fā)的AD模型大鼠腦神經(jīng)元發(fā)生，減少了腦內(nèi)的Aβ沉積和磷酸化的tau蛋白，并且研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動顯著減少了AD大鼠腦內(nèi)的4-HNE、8-OHDG等氧化產(chǎn)物，降低了ROS水平，提示，運(yùn)動可顯著降低AD腦內(nèi)的氧化應(yīng)激水平，改善AD病理癥狀。Leem等[33]采用3月齡的Tg-NSE/htau23小鼠腦內(nèi)出現(xiàn)過度磷酸化tau蛋白的聚集，腦線粒體內(nèi)Cu/Zn SOD（copper/zinc superoxide dismutase）和CAT等抗氧化酶活性下降，但其進(jìn)行3個月的跑臺運(yùn)動后，小鼠腦內(nèi)Cu/Zn SOD和CAT等抗氧化酶活性得到提高，過度磷酸化tau蛋白減少。Gimenez等[23]采用6月齡的3×Tg-AD轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行為期5周的跑臺運(yùn)動，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動顯著降低了小鼠皮層的脂質(zhì)氧化產(chǎn)物MDA、4-HNE，以及顯著提高了小鼠皮層的Mn-SOD、Cu/Zn SOD的水平。Garcia等[19]采用12月齡的3×Tg-AD雌性轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行為期3個月的自主跑輪運(yùn)動，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動顯著減少了Aβ沉積和磷酸化tau蛋白，并降低了轉(zhuǎn)基因小鼠海馬內(nèi)的GSSG等氧化因子，提高了Cu/Zn-SOD等抗氧化酶表達(dá)。綜上表明，長期的運(yùn)動可增強(qiáng)腦神經(jīng)元的抗氧化酶活性，減少線粒體ROS的釋放，改善脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA的過度氧化，繼而減輕腦線粒體造成的氧化應(yīng)激水平。

3.2 運(yùn)動可促進(jìn)AD腦內(nèi)線粒體生物發(fā)生

線粒體生物發(fā)生是維持線粒體數(shù)量的基礎(chǔ)，是滿足神經(jīng)元能量代謝需要的保證。mtDNA受損是造成AD腦線粒體生物發(fā)生障礙的重要原因之一。Clark等[13]采用3月齡的mtDNA突變小鼠進(jìn)行為期6個月的跑臺運(yùn)動發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動顯著降低了mtDNA小鼠腦內(nèi)的GSSG等氧化因子水平，并顯著增加了突變小鼠腦線粒體的代謝水平。Garcia-Mesa等[20]采用6月齡3×Tg-AD轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行為期6周的跑臺運(yùn)動和二甲雙胍聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動和二甲雙胍聯(lián)合治療組小鼠腦內(nèi)Aβ和磷酸化tau蛋白減少，SOD和CAT酶活性升高，受損mtDNA減少，學(xué)習(xí)記憶能力得到提高，這提示，運(yùn)動可通過減少mtDNA受損改善AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。Bo等[7]采用3月齡的APP/PS1小鼠進(jìn)行為期20周的跑臺運(yùn)動，運(yùn)動組AD小鼠腦內(nèi)Aβ沉積和ROS產(chǎn)生減少，MnSOD酶活性和ATP產(chǎn)生增加，并且發(fā)現(xiàn)OGG1表達(dá)也顯著增加，提示，運(yùn)動可提高OGG1酶的活性修復(fù)mtDNA。

Bayod等[5]等采用6月齡的SAMP8雌性快速衰老小鼠進(jìn)行為期2周的自主跑輪運(yùn)動，發(fā)現(xiàn)自主跑輪運(yùn)動顯著提高了小鼠海馬內(nèi)SIRT1和氧化磷酸化底物表達(dá)，提示增加SIRT1表達(dá)促進(jìn)了海馬內(nèi)線粒體生物發(fā)生。Koo等[30]采用12月齡的NSE/APPsw的轉(zhuǎn)基因AD小鼠進(jìn)行8周的跑臺運(yùn)動，發(fā)現(xiàn)AD小鼠運(yùn)動后大腦皮層中SIRT1-PGC1α信號通路激活，Aβ沉積減少，學(xué)習(xí)記憶能力提高。Azimi等[3]發(fā)現(xiàn)4周的跑臺運(yùn)動顯著提高了AD模型大鼠腦內(nèi)AMPK、PGC1α等線粒體生物發(fā)生調(diào)控因子的表達(dá)，減少了AD大鼠腦內(nèi)的Aβ沉積水平，提高了其學(xué)習(xí)記憶能力。綜上表明，運(yùn)動一方面通過提高線粒體DNA修復(fù)酶的活性減少mtDNA受損，增加mtDNA數(shù)量。另一方面，運(yùn)動通過AMPK-SIRT1-PGC-1α信號通路增加腦線粒體生物發(fā)生的調(diào)控因子，最終促進(jìn)AD腦線粒體的生物發(fā)生。

3.3 運(yùn)動可抑制AD腦內(nèi)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑

線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性細(xì)胞凋亡是造成AD腦神經(jīng)元缺失的重要原因之一。Kang等[28]采用24月齡的PS2突變AD小鼠進(jìn)行12周的跑臺運(yùn)動，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動組小鼠腦內(nèi)的caspase3、caspase9、Bax等細(xì)胞凋亡標(biāo)志物下降，學(xué)習(xí)記憶能力得到改善，Aβ42減少。與其研究結(jié)果相似，Cho等[11]人采用NSE/APPsw轉(zhuǎn)基因AD小鼠進(jìn)行16周的運(yùn)動鍛煉與α-硫辛酸結(jié)合治療，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動鍛煉與α-硫辛酸結(jié)合治療組小鼠不僅增加了GLUT1和BDNF等神經(jīng)元因子的表達(dá)，而且下調(diào)了Bax和caspase3表達(dá)，這提示長期運(yùn)動可有效減少細(xì)胞凋亡因子的釋放，增加神經(jīng)元營養(yǎng)因子的表達(dá)，繼而起到保護(hù)神經(jīng)元的作用。UM等[56]采用12月齡的NSE/PS2m轉(zhuǎn)基因AD小鼠進(jìn)行為期12個月的跑臺運(yùn)動，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動組小鼠腦內(nèi)磷酸化Tau蛋白減少，小鼠學(xué)習(xí)記憶能力得到提高，細(xì)胞色素C、Caspase3的表達(dá)減少，提示運(yùn)動可減少線粒體內(nèi)細(xì)胞色素C釋放，進(jìn)而抑制了線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑。M等[55]的另一研究中，采用NSE/APPsw轉(zhuǎn)基因AD小鼠進(jìn)行16周的跑臺運(yùn)動，發(fā)現(xiàn)AD小鼠運(yùn)動后腦內(nèi)Aβ42減少，細(xì)胞色素C、caspase3、caspase9及Bax等細(xì)胞凋亡標(biāo)志物的表達(dá)下降，Bcl-2和HSP70等抑制細(xì)胞凋亡因子增加，提示運(yùn)動可通過提高HSP70的表達(dá)減少線粒體細(xì)胞色素C的釋放，進(jìn)而抑制線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑。綜上表明，運(yùn)動可上調(diào)腦內(nèi)的HSP70以增強(qiáng)線粒體蛋白質(zhì)保護(hù)作用，減少線粒體內(nèi)細(xì)胞色素C釋放，從而抑制線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性細(xì)胞凋亡途徑，降低caspase3、caspase9等細(xì)胞凋亡因子的表達(dá)，改善AD腦神經(jīng)元過度凋亡。

3.4 運(yùn)動可改善AD腦線粒體的質(zhì)量控制障礙

AD腦線粒體出現(xiàn)的高分裂低融合及自噬活性降低導(dǎo)致大量的受損線粒體片段聚集在神經(jīng)元內(nèi)。因此，促進(jìn)腦線粒體的分裂融合平衡，提高線粒體自噬活性對改善AD腦線粒體質(zhì)量控制障礙至關(guān)重要。Luo等[36]采用3月齡的SD大鼠進(jìn)行10周的游泳訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)游泳組大鼠腦線粒體PGC1α、Mfn1/2和Drp1的表達(dá)水平增加，線粒體自噬標(biāo)志物L(fēng)C3II/I、Parkin表達(dá)增加，自噬底物P62減少，這提示運(yùn)動可以促進(jìn)線粒體分裂融合平衡和提高線粒體自噬活性。與Luo結(jié)果相似，Aleixo等[37]采用3周齡SD大鼠分別進(jìn)行為期12周的跑臺運(yùn)動和跑輪運(yùn)動，運(yùn)動后的大鼠大腦皮層中不僅線粒體生物合成蛋白表達(dá)增多（PGC1α、TFAM升高），并且其還發(fā)現(xiàn)線粒體融合蛋白Mfn1/2和OPA1表達(dá)升高，線粒體分裂相關(guān)蛋白Drp1、Fis1表達(dá)下降，線粒體自噬標(biāo)志物Beclin1、LC3II/I及PINK1的表達(dá)升高，自噬底物P62的聚集下降。以上研究提示運(yùn)動可增強(qiáng)正常鼠線粒體分裂融合動態(tài)平衡，提高線粒體自噬活性，促進(jìn)線粒體的更新，進(jìn)而維持腦的健康。

Aleixo的另一項研究[38]使用3周齡SD大鼠注射阿霉素（DOX）造模，注射DOX組大鼠學(xué)習(xí)記憶能力下降，神經(jīng)元出現(xiàn)凋亡，并且在大腦皮層中出現(xiàn)了自噬體堆積，P62表達(dá)也升高，提示注射DOX可導(dǎo)致腦內(nèi)自噬出現(xiàn)異常，損傷神經(jīng)元，這與AD腦內(nèi)出現(xiàn)的病理改變相似。然而，12周的跑臺和跑輪運(yùn)動均提高了DOX組大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，促進(jìn)了線粒體生成，線粒體自噬也得到了改善，其主要表現(xiàn)為腦內(nèi)的自噬體堆積減少，P62表達(dá)降低，提高了Beclin1、Pink1、parkin、LC3-II/I比值的表達(dá)。Kang等[27]采用18月齡的NSE/htau23轉(zhuǎn)基因AD小鼠進(jìn)行為期12周的跑臺運(yùn)動，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動顯著增加了小鼠腦內(nèi)的LC3-II的表達(dá)，減少了P62的聚集，提示運(yùn)動顯著增加了NSE/htau23小鼠腦內(nèi)的自噬活性。Kou等[31]也發(fā)現(xiàn)，游泳運(yùn)動可顯著改善D-半乳糖誘導(dǎo)的AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，并且其發(fā)現(xiàn)運(yùn)動可通過上調(diào)miR-34A提高自噬，促進(jìn)mfn2的表達(dá)以改善線粒體質(zhì)量控制障礙。綜上研究提示，運(yùn)動可促進(jìn)AD腦線粒體分裂融合平衡，提高線粒體自噬活性，預(yù)防和改善AD腦內(nèi)的線粒體質(zhì)量控制障礙。運(yùn)動改善AD腦線粒體功能障礙的具體機(jī)制如下圖所示：

4 小結(jié)

腦神經(jīng)元內(nèi)的線粒體功能障礙是AD發(fā)生的重要原因之一。運(yùn)動可改善AD腦線粒體功能障礙，其主要作用如下：1）運(yùn)動可提高腦線粒體內(nèi)抗氧化酶的活性，減少氧化產(chǎn)物的生成，降低AD腦內(nèi)的氧化應(yīng)激水平；2）運(yùn)動可增加AD腦內(nèi)的mtDNA數(shù)量，并可通過激活A(yù)MPK-SIRT1-PGC1α信號通路促進(jìn)AD腦內(nèi)線粒體生物發(fā)生；3）運(yùn)動可改善線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞過度凋亡，減少AD腦神經(jīng)元丟失；4）運(yùn)動可促進(jìn)線粒體分裂融合的動態(tài)平衡，以及提高線粒體自噬活性控制AD腦線粒體質(zhì)量?？傊?，運(yùn)動可通過以上作用改善Aβ誘發(fā)的線粒體功能障礙，誘導(dǎo)線粒體自我更新，以此預(yù)防和緩解AD。

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