陳素敏　任迎春　趙秋艷　宛新建　李百文

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科(201620)

背景：晚期膽管癌患者在接受經(jīng)內(nèi)鏡膽管金屬支架置入術(shù)后容易發(fā)生膽管炎。目的：探討經(jīng)內(nèi)鏡膽管金屬支架置入聯(lián)合經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)對晚期膽管癌患者ERCP術(shù)后膽管炎的預(yù)防作用。方法：選取263例接受經(jīng)內(nèi)鏡膽管金屬支架置入術(shù)的晚期膽管癌患者，并分為僅置入膽管金屬支架組(支架組)和置入膽管金屬支架后留置鼻膽管引流組(引流組)。評估兩組ERCP術(shù)后膽管炎發(fā)生率、并發(fā)癥發(fā)生率以及術(shù)后住院時(shí)間。結(jié)果：與支架組相比，引流組術(shù)后膽管炎發(fā)生率顯著降低(2.3%對10.8%，P=0.032)，術(shù)后住院時(shí)間顯著縮短[(4.68±1.43) d對(5.18±1.45) d，P=0.011]，這一差異在肝門部膽管癌患者中尤為明顯[術(shù)后膽管炎發(fā)生率：3.5%對15.0%，P=0.045；術(shù)后住院時(shí)間：(5.18±1.44) d對(5.68±1.39) d，P=0.033]。引流組術(shù)后3 h、24 h、72 h的C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比均顯著低于支架組(P<0.05)。兩組并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異(P>0.05)。結(jié)論：經(jīng)內(nèi)鏡膽管金屬支架置入聯(lián)合經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)對預(yù)防晚期膽管癌患者ERCP術(shù)后膽管炎的發(fā)生是安全、有效的，尤其是對肝門部膽管癌患者。

膽管癌是起源于膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，發(fā)病率較低，但預(yù)后極差，五年生存率一般不超過10%[1-2]。臨床上，大多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期階段，不能接受根治性切除治療。目前最常用的保守治療方法是經(jīng)內(nèi)鏡膽管金屬支架置入術(shù)。經(jīng)內(nèi)鏡膽管金屬支架置入是在內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)操作過程中完成的。與傳統(tǒng)經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)相比，經(jīng)內(nèi)鏡膽管金屬支架置入不存在導(dǎo)管移位以及膽瘺的風(fēng)險(xiǎn)，是一種相對安全、有效的微創(chuàng)治療方法[3-4]。與塑料支架相比，金屬支架的通暢時(shí)間較長，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床，尤其是用于惡性膽管梗阻患者。然而，經(jīng)內(nèi)鏡膽管金屬支架置入后的膽管炎十分常見，是目前臨床醫(yī)師面臨的一個(gè)較為棘手的問題。因此，臨床上急需一種新的方法來預(yù)防ERCP術(shù)后膽管炎的發(fā)生。鼻膽引流管作為一種負(fù)壓吸引裝置可增加膽汁的引流，減少膽管炎的發(fā)生。目前關(guān)于經(jīng)內(nèi)鏡膽管金屬支架置入后留置鼻膽引流管的研究報(bào)道較少見。本研究通過在經(jīng)內(nèi)鏡膽管金屬支架置入后留置鼻膽引流管，旨在探討兩者對膽管癌患者ERCP術(shù)后膽管炎的預(yù)防作用。

對象與方法

一、研究對象

收集2013年1月—2017年7月上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院診斷為晚期膽管癌并接受保守治療的263例患者，將其分為支架組和引流組，支架組患者僅接受經(jīng)內(nèi)鏡膽管金屬支架置入術(shù)，引流組患者在接受經(jīng)內(nèi)鏡膽管金屬支架置入后又短暫性留置鼻膽引流管。術(shù)者向患者詳細(xì)介紹ERCP的目的、方法和過程、可能出現(xiàn)的并發(fā)癥以及處理措施等，患者簽署書面知情同意書。本研究方案由上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院倫理組成委員會(huì)審批通過。

二、操作方法

采用OLYMPUS公司TJF-260V電子十二指腸鏡來完成手術(shù)操作。術(shù)前常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能以及完成相關(guān)評估，確定無內(nèi)鏡檢查禁忌證。術(shù)前禁食8～12 h，常規(guī)給予咽喉部局部麻醉，術(shù)中靜脈注射丙泊酚和阿托品以保持鎮(zhèn)靜和松弛腸道。手術(shù)過程中實(shí)施心電監(jiān)護(hù)，實(shí)時(shí)觀察患者生命體征和血氧飽和度。電子十二指腸鏡經(jīng)口腔、食管、胃進(jìn)入十二指腸中段，找到膽總管開口后，將導(dǎo)絲沿十二指腸鏡的工作通道插入膽管，沿11～12點(diǎn)方向插入造影管，緩慢注射低滲性、非離子型造影劑碘普羅胺注射液，使膽管與肝內(nèi)膽管充分顯影，在X線下清晰顯示狹窄部位、狹窄長度和膽管直徑。內(nèi)鏡醫(yī)師根據(jù)狹窄的部位和長度選擇合適的金屬支架置于恰當(dāng)?shù)奈恢?金屬支架的遠(yuǎn)端越過狹窄部位，當(dāng)近端膽管狹窄時(shí)，金屬支架的近端留置在乳頭外)。整個(gè)手術(shù)時(shí)間過長(>1 h)或金屬支架置入后造影劑未完全排空時(shí)，內(nèi)鏡醫(yī)師可選擇在狹窄遠(yuǎn)端置入鼻膽引流管，以增加造影劑和膽汁的引流，從而預(yù)防術(shù)后膽管炎的發(fā)生。如ERCP術(shù)后未發(fā)生膽管炎，鼻膽引流管通常在48 h后拔除。ERCP術(shù)后密切觀察患者的狀態(tài)，并連續(xù)兩天給予抗菌藥物治療。

三、觀察指標(biāo)

ERCP術(shù)后3 h、24 h、72 h檢測患者血常規(guī)、肝功能、C反應(yīng)蛋白、體溫等指標(biāo)，根據(jù)相關(guān)指標(biāo)變化來分析術(shù)后膽管炎發(fā)生率、并發(fā)癥(胰腺炎、出血和穿孔)發(fā)生率和術(shù)后住院時(shí)間。術(shù)后膽管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：①有系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，如發(fā)熱寒戰(zhàn)、白細(xì)胞異常、C反應(yīng)蛋白升高、體溫升高等；②有膽汁淤積表現(xiàn)，如黃疸、肝功能指標(biāo)異常；③有影像學(xué)改變，如膽管擴(kuò)張。術(shù)后胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：①持續(xù)腹痛超過24 h；②血清淀粉酶或脂肪酶升高，超過正常值上限的3倍；③有急性胰腺炎的影像學(xué)表現(xiàn)。符合任意兩項(xiàng)即可診斷。嘔血或黑便、血紅蛋白水平下降超過20 mg/L、需輸血等均提示術(shù)后出血的可能[7]。X線或CT掃描提示腹腔有游離氣體時(shí)常提示腸穿孔[8]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)　　果

一、患者術(shù)前的一般特征

263例膽管癌患者中，支架組176例，其中男103例，女73例；平均年齡(73.15±8.85)歲；56例為非肝門部膽管癌，120例為肝門部膽管癌。引流組共87例患者，其中男42例，女45例；平均年齡(74.43±8.86)歲；30例為非肝門部膽管癌，57例為肝門部膽管癌。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、術(shù)前血常規(guī)、腫瘤指標(biāo)以及肝功能方面相比均無明顯差異(表1)。

表1　兩組患者ERCP術(shù)前的一般特征

二、ERCP術(shù)后情況

1. 總體情況：在263例膽管癌患者中，支架組19例(10.8%)患者發(fā)生術(shù)后膽管炎，引流組為2例(2.3%)，引流組術(shù)后膽管炎發(fā)生率顯著低于支架組(P=0.032)。與支架組相比，引流組術(shù)后3 h、24 h、72 h的C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比均顯著降低(P<0.05)，術(shù)后住院時(shí)間顯著縮短(P=0.011)，而兩組并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異(P>0.05)，且均未發(fā)生穿孔或死亡(表2)。

2. 非肝門部膽管癌患者：在86例非肝門部膽管癌患者中，支架組與引流組的術(shù)后膽管炎發(fā)生率、術(shù)后3 h、24 h、72 h的C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比以及并發(fā)癥發(fā)生率和術(shù)后住院時(shí)間相比均無明顯差異(P>0.05)(表3)。

3. 肝門部膽管癌患者：在177例肝門部膽管癌患者中，與支架組相比，引流組術(shù)后膽管炎發(fā)生率顯著降低(P=0.045)，術(shù)后3 h、24 h、72 h的C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比均顯著降低(P<0.05)，術(shù)后住院時(shí)間亦顯著縮短(P=0.033)，而兩組并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異(表4)。

表2　兩組ERCP術(shù)后情況比較

表3非肝門部膽管癌患者中支架組和引流組ERCP術(shù)后情況的比較

相關(guān)指標(biāo)支架組(n=56)引流組(n=30)P值術(shù)后膽管炎n (%)1 (1.8)01.000術(shù)后最高體溫( x±s, ℃)37.47±0.7337.38±0.510.583術(shù)后3 h 　C反應(yīng)蛋白( x±s, mg/L)44.47±31.5242.38±33.560.787　白細(xì)胞計(jì)數(shù)( x±s, ×109/L)8.17±3.507.72±1.840.443　中性粒細(xì)胞百分比( x±s, %)80.72±12.3877.42±9.790.211術(shù)后24 h　C反應(yīng)蛋白( x±s, mg/L)63.21±28.5261.32±56.080.870　白細(xì)胞計(jì)數(shù)( x±s, ×109/L)8.38±3.147.97±4.080.611　中性粒細(xì)胞百分比( x±s, %)82.50±12.0280.43±6.480.384術(shù)后72 h　C反應(yīng)蛋白 ( x±s, mg/L)32.52±11.2930.47±17.370.580　白細(xì)胞計(jì)數(shù)( x±s, ×109/L)7.38±1.607.16±1.780.579　中性粒細(xì)胞百分比( x±s, %)63.48±38.9162.08±31.760.858并發(fā)癥n (%)3 (5.4)1 (3.3)1.000　胰腺炎2 (3.6)1 (3.3)0.954　出血1 (1.8)00.353　穿孔00 -術(shù)后住院時(shí)間( x±s, d)4.08±0.883.83±0.950.245

表4肝門部膽管癌患者中支架組和引流組ERCP術(shù)后情況的比較

相關(guān)指標(biāo)支架組(n=120)引流組(n=57)P值術(shù)后膽管炎n (%)18 (15.0)2 (3.5)0.045術(shù)后最高體溫( x±s, ℃)38.17±0.4237.90±0.130.000術(shù)后3 h　C反應(yīng)蛋白( x±s, mg/L)61.75±40.1745.83±19.810.001　白細(xì)胞計(jì)數(shù)( x±s, ×109/L)8.94±2.948.01±2.090.038　中性粒細(xì)胞百分比( x±s, %)85.31±3.8980.07±19.300.047術(shù)后24 h　C反應(yīng)蛋白( x±s, mg/L)73.96±33.7861.25±13.270.000　白細(xì)胞計(jì)數(shù)( x±s, ×109/L)9.66±2.508.35±3.080.008　中性粒細(xì)胞百分比( x±s, %)89.56±3.4782.47±19.770.009術(shù)后72 h　C反應(yīng)蛋白( x±s, mg/L)38.87±20.7335.36±17.950.275　白細(xì)胞計(jì)數(shù)( x±s, ×109/L)8.53±1.127.48±2.370.002　中性粒細(xì)胞百分比( x±s, %)73.88±24.1465.72±20.090.035并發(fā)癥n (%)7 (5.8)3 (5.3)1.000　胰腺炎5 (4.2)2 (3.5)0.832　出血2 (1.7)1 (1.8)0.966　穿孔0 0 -術(shù)后住院時(shí)間( x±s, d)5.68±1.395.18±1.440.033

討　　論

經(jīng)內(nèi)鏡膽管金屬支架置入后，膽管引流的有效率一般超過90%，因此膽管金屬支架置入已成為惡性膽管梗阻患者的首選治療方式[9-11]。但對晚期肝門部膽管癌患者而言，金屬支架置入后的療效并不理想，術(shù)后膽管炎仍較為常見，嚴(yán)重影響了患者術(shù)后的恢復(fù)。

臨床上有多種因素可引起ERCP術(shù)后膽管炎：①造影劑注入過多、過快。造影劑一旦進(jìn)入梗阻的肝內(nèi)膽管，就難以排泄，容易引起膽源性膽管炎；②無菌操作不夠嚴(yán)格。細(xì)菌很可能在操作過程中被帶入膽管并在膽管內(nèi)積聚，引起膽管炎；③部分手術(shù)操作如乳頭預(yù)切開術(shù)、內(nèi)鏡下乳頭球囊擴(kuò)張術(shù)、反復(fù)插管等均可能引起十二指腸乳頭水腫和Oddi括約肌功能障礙，導(dǎo)致膽汁引流不暢以及腸內(nèi)容物反流至膽管[12-14]。由此可見，造影劑和腸道細(xì)菌在膽管積聚可引起膽管炎。本研究在ERCP操作中盡可能注入少量造影劑、縮短手術(shù)時(shí)間以及減少不必要的手術(shù)操作，但術(shù)后結(jié)果仍不理想，故嘗試在金屬支架置入后留置鼻膽引流管，以增加膽汁引流，預(yù)防ERCP術(shù)后膽管炎的發(fā)生。本研究中，支架組19例(10.8%)患者ERCP術(shù)后發(fā)生膽管炎，引流組為2例(2.3%)，且多數(shù)在術(shù)后24 h內(nèi)發(fā)生，給予抗感染治療后，患者的體溫、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等相關(guān)感染指標(biāo)明顯下降，術(shù)后住院時(shí)間明顯縮短。引流組2例患者于術(shù)后48 h拔除引流管，未再出現(xiàn)感染癥狀。支架組患者在接受抗感染治療后亦未再出現(xiàn)膽管感染。

作為一種負(fù)壓引流裝置，鼻膽引流管可發(fā)揮以下作用。首先，增加膽汁和造影劑的引流，降低膽管壓力，減輕十二指腸乳頭水腫或痙攣。其次，支撐Oddi括約肌，減輕各種原因所致的Oddi括約肌水腫或痙攣，解除胰膽管匯合處的暫時(shí)梗阻，保證膽汁胰液的通暢引流。最后，減輕術(shù)后膽管、胰管壓力，有利于膽汁、胰液的正常排泄，從而減少膽汁和造影劑進(jìn)入胰管，引起胰腺炎。本研究中，僅置入金屬支架組術(shù)后膽管炎發(fā)生率明顯高于置入金屬支架后留置鼻膽引流管組(10.8%對2.3%，P=0.032)，這種差異在肝門部膽管癌患者中更為明顯(15.0%對3.5%，P=0.045)。這與鼻膽引流管增加引流、減少細(xì)菌在膽管積聚有關(guān)。置入金屬支架后留置鼻膽引流管的術(shù)后膽管炎發(fā)生率較低，說明兩者聯(lián)用可有效預(yù)防ERCP術(shù)后膽管炎的發(fā)生，尤其是對肝門部膽管癌患者。

雖然鼻膽引流管在膽管引流中起至關(guān)重要的作用，但由于鼻膽引流管對咽喉部的刺激會(huì)給患者帶來不適，可能會(huì)引起壓迫性潰瘍，甚至鼻膽引流管很可能被難以忍受的患者拔除[15-18]。因此，在金屬支架置入后是否留置鼻膽引流管仍是一個(gè)有爭議的問題。根據(jù)本研究結(jié)果，不建議常規(guī)留置鼻膽引流管，僅建議對肝門部膽管癌患者在置入金屬支架后留置鼻膽引流管。

綜上所述，膽管癌患者置入金屬支架后留置鼻膽引流管對預(yù)防ERCP術(shù)后膽管炎是安全有效的，尤其是對肝門部膽管癌患者。但是否作為常規(guī)治療方式仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。