彭印印，肖　青△，王　欣，楊　梨，余　成

(1.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，重慶 400016；2.重慶交通大學,重慶 400074)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種漿細胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，導致相關器官或組織損傷。分泌雙克隆免疫球蛋白的MM非常罕見，多見個案報道，其預后不詳。本文將重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科收治的3例雙克隆型MM進行報道，并對國內(nèi)外相關文獻進行回顧分析，以提高臨床醫(yī)師對該病的認識。

1　資料與方法

1.1方法納入分析的病例資料均為重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科收治的雙克隆型MM，診斷及療效判斷均采用《多發(fā)性骨髓瘤NCCN腫瘤學臨床實踐指南》的標準[1]。所有患者均行血常規(guī)、生化、體液免疫、血及尿免疫固定電泳、血清β2-微球蛋白、骨髓涂片、骨髓免疫分型、骨髓染色體及融合基因檢測、全身骨掃描及X線檢查，部分患者行胸腰椎磁共振(MRI)、PET-CT檢查，根據(jù)上述檢查結(jié)果確定診斷、分期、分型，并評估治療效果。

1.2病例資料病例1，患者，男，65歲，因“發(fā)現(xiàn)枕部包塊2年，增大伴脹痛1月”于2015年7月16日入院，入院2年前發(fā)現(xiàn)枕部包塊，并于1個月前包塊逐漸增大至6 cm×7 cm，伴頭部脹痛、視力下降，遂就診于重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科。既往有高血壓病史5年。入院后行PET-CT提示：右側(cè)頂枕骨軟組織腫塊形成并壓迫鄰近腦組織，顱骨、雙側(cè)鎖骨、雙側(cè)肩胛骨、胸骨、雙側(cè)肋骨多處、脊柱多個椎體、雙側(cè)髂骨、雙側(cè)髖骨及雙側(cè)股骨頸多處骨質(zhì)破壞。血肌酐82.00 μmol/L，血鈣3.54 μmol/L，血紅蛋白130.00 g/L。血清體液免疫：IgG 69.60 g/L，IgA 7.12 g/L，κ輕鏈 29.90 g/L，λ輕鏈3.34 g/L，余均正常。血β2-微球蛋白>10 000 μg/L。血清蛋白免疫固定電泳提示IgG-κ+IgA-λ雙M蛋白血癥(圖1A)。骨髓涂片提示：幼稚漿細胞百分比12%。骨髓免疫分型提示：異?？寺⌒詽{細胞，表達CD38、CD138，不表達CD19、CD20等B細胞及T細胞標記。骨髓染色體為正常核型，原位熒光雜交(FISH)檢測：未見13號染色體長臂缺失；未見TP53基因缺失；IGH/MAF融合基因、IGH/FGFR3融合基因、IGH/CCND1融合基因均陰性。診斷:MM IgG-κ+IgA-λ雙克隆型Ⅲ期 A組。因患者經(jīng)費緊張，予以CTD(環(huán)磷酰胺、地塞米松、沙利度胺片)方案化療2次后評估為部分緩解(PR)，換用CHOP(環(huán)磷酰胺+吡柔比星+長春地辛+地塞米松)方案化療4次后達到完全緩解(CR)，然后持續(xù)予以沙利度胺維持，未再隨訪。2016年12月10日患者因腰痛再次入院，復查骨穿及血生化提示：疾病復發(fā)，免疫球蛋白以IgA-λ升高為主(IgG 7.60 g/L，IgA 15.90 g/L，κ輕鏈 5.60 g/L，λ輕鏈5.96 g/L)。血清蛋白免疫固定電泳提示IgG-κ型M蛋白消失，可見IgA-λ型M蛋白存在。骨髓涂片提示：幼稚漿細胞百分比10%。骨髓免疫分型和發(fā)病時一致。予以VTD(長春地辛+吡柔比星+地塞米松)方案化療2次后再次達到CR，現(xiàn)患者繼續(xù)隨訪治療中。

病例2，患者，男，58歲，因“右側(cè)腰痛5年，血尿、尿痛伴發(fā)熱40 d”于2017年2月9日入院，入院5年前出現(xiàn)右側(cè)腰部隱痛，未予重視，40 d前出現(xiàn)血尿、尿痛伴中等度發(fā)熱，遂入重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科。既往有高血壓病史6年。入院后行腹部B超提示：右腎結(jié)石。血肌酐673 μmol/L，血鈣2.13 mmol/L，血紅蛋白60 g/L。全身骨掃描未見明顯異常。血清體液免疫：IgG 57.80 g/L，κ輕鏈73.30 g/L，余均正常。血β2-微球蛋白>10 000 μg/L。血清蛋白免疫固定電泳提示：IgG-κ+κ雙M蛋白血癥(圖1B)。骨髓穿刺提示：原始漿細胞44%。骨髓染色體為正常核型，F(xiàn)ISH檢測：未見13號染色體長臂缺失；未見TP53基因缺失；IGH/MAF融合基因、IGH/FGFR3融合基因、IGH/CCND1融合基因均陰性。診斷：MM IgG-κ+κ雙克隆型 Ⅲ期B組。立即予以BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)方案化療，1個療程后達到非常好的部分緩解(VGPR)，2個療程后達到CR，因患者拒絕自體移植，現(xiàn)第5次BTD方案化療中，疾病仍處于CR狀態(tài)。

病例3，患者，男，73歲，因“納差11個月，雙下肢水腫7個月”于2017年3月9日入院，入院11個月前患者出現(xiàn)食欲減退、體質(zhì)量下降10%，7個月前出現(xiàn)雙下肢可凹性水腫，外院查尿常規(guī)提示尿蛋白(+++)，對癥治療效果欠佳，遂就診于重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科。既往有高血壓病史10余年。入院后查血肌酐202.00 μmol/L，血鈣3.51 μmol/L，血紅蛋白120.00 g/L。血清體液免疫示：IgG 17.80 g/L，λ輕鏈11.30 g/L，余均正常。血β2-微球蛋白>10 000 μg/L。血清蛋白免疫固定電泳提示：IgG-λ+λ雙M蛋白血癥(圖1C)。骨髓穿刺提示：原始漿細胞34%。骨髓染色體為正常核型，F(xiàn)ISH檢測：未見13號染色體長臂缺失；未見TP53基因缺失；IGH/MAF融合基因、IGH/FGFR3融合基因、IGH/CCND1融合基因均陰性。診斷： MM IgG-λ+λ雙克隆型 Ⅲ期B組。因患者經(jīng)費緊張，予以VTD(長春地辛、吡柔比星、地塞米松)方案化療1個療程后達到VGPR，但繼發(fā)肺部真菌感染，患者及家屬放棄治療，后未再隨訪。

注：A為病例1的血清蛋白免疫固定電泳圖;B為病例2的血清蛋白免疫固定電泳圖;C為病例3的血清蛋白免疫固定電泳圖

圖1血清蛋白免疫固定電泳圖

2　結(jié)　　果

3例雙克隆型MM占重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科同期MM的4.8%(3/62)，3例患者均為男性，均有高血壓基礎疾病，分別為IgG-κ+IgA-λ雙克隆型、IgG-κ+κ雙克隆型、IgG-λ+λ雙克隆型，治療均采用含地塞米松的方案化療。病例1先后采用CTD、CHOP、VTD方案化療，病例2采用BTD方案化療，病例3采用VTD方案化療。病例1發(fā)生時間早，治療6個療程后達到CR，后因患者失訪，直至4個月前疾病復發(fā)再次就診，截至2017年4月共隨訪21個月，目前仍處于CR狀態(tài)。病例2及病例3因發(fā)生時間晚，OS及PFS均暫不能評估，但首次化療均達到VGPR，推測后期效果良好。

3　討　　論

3.1概述雙克隆型MM是一種少見類型的漿細胞病，發(fā)病率較低，國內(nèi)外數(shù)據(jù)表明，該類型約占全部骨髓瘤的0.3%～2.7%[2]，多見于個案報道，缺乏大宗的完整數(shù)據(jù)資料報道。目前大宗報道的為MULLIKIN等[3]報道的393例雙克隆免疫球蛋白血癥，其次為KYLE等[4]報道的 57例雙克隆免疫球蛋白血癥及西班牙學者報道的47例雙克隆免疫球蛋白血癥[5]，但所研究的人群均為雙克隆免疫球蛋白血癥者，而非MM。此外，MULLIKIN等[3]報道了雙克隆型MM 35例，楊強等[6]報道了雙克隆型MM 6例，王慧娟等[7]報道了雙克隆型MM 5例，其余多見個案報道。本文報道3例雙克隆型MM，占重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科同期收治的MM的4.8%(3/62)，發(fā)生率相比文獻報道較高，可能與總體MM病例數(shù)少、分析時間短有關，此外，分析的總體MM均為住院患者，而門診患者未能收集，亦為影響因素。

雙克隆免疫球蛋白是指在免疫固定電泳上出現(xiàn)兩個不同的異常免疫球蛋白條帶，既可能來源于同一株惡變漿細胞，也可能分別來源于雙株惡變漿細胞。雙克隆M蛋白的組成多數(shù)是不同的重鏈，在M蛋白定量上多以一種M蛋白為主，另外一種M蛋白含量較少，大多為IgG+IgA，其次為IgM+IgG/IgA型，罕見的為IgA+IgE，且大部分患者中2組M蛋白成分的輕鏈相同，也有重鏈及輕鏈均不相同者。目前，IgG-κ+IgA-λ雙克隆型報道相對較多，而重鏈合并游離輕鏈型的雙克隆型相對少見。楊建和等[8]報道了1例IgG-κ+κ雙克隆型MM，楊強等[6]報道了1例IgA-λ+κ雙克隆型MM，RABRENOVIC等[9]報道了1例IgD-λ+λ雙克隆型MM。本文報道1例IgG-κ+IgA-λ雙克隆型MM、2例IgG合并游離輕鏈雙克隆型MM，免疫固定電泳分析明確可見雙克隆型M蛋白，與國內(nèi)外報道的雙克隆型MM免疫固定電泳表現(xiàn)一致。

3.2發(fā)病機制雙克隆免疫球蛋白發(fā)病機制尚不清楚，可能與B細胞在分化、增殖過程中由于基因突變使其腫瘤化有關，也可能是因惡性漿細胞分泌紊亂，致輕、重鏈合成失衡及組合出現(xiàn)障礙。文獻中部分患者的流式細胞術檢測免疫表型上會出現(xiàn)κ和λ的共同表達，甚至有一些患者的流式細胞術檢測的免疫表型可以明顯分為兩群細胞。本組3例雙克隆型MM患者，均行免疫分型，但免疫分型未發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象，亦不能區(qū)分是否來源于兩群惡變漿細胞。

3.3臨床表現(xiàn)雙克隆型MM臨床表現(xiàn)無明顯特殊性，多與典型MM相似，常表現(xiàn)為貧血、腎功能異常、感染、高鈣血癥、出血、骨痛和(或)病理性骨折、髓外浸潤等。本文3例病例中，病例1以髓外浸潤起病，后病情進展以腰痛為主要表現(xiàn)，病例2以貧血、出血、感染、腎功能受損為主要表現(xiàn)，病例3以高鈣、腎功能受損為主要表現(xiàn)，與單克隆型MM表現(xiàn)無特異性。

3.4診斷及鑒別診斷雙克隆型MM臨床診斷并不困難，其診斷依據(jù)除了符合MM的診斷標準外，還需經(jīng)免疫固定電泳證實確實存在兩組不同的M成分，即雙克隆型M蛋白存在的依據(jù)。雙克隆型M蛋白多以一種升高為主，并達到MM的主要診斷指標，另一組僅輕度升高，免疫固定電泳檢查可發(fā)現(xiàn)存在濃度不高的小M帶。這種小M帶在普通免疫電泳中常隱藏于β、γ區(qū)或另一組顯著升高的M帶中，不易顯示或易被忽視，易漏診或誤診為單克隆型MM[9]。故雙克隆型MM診斷必須要進行全面的體液免疫、血及尿本周氏蛋白、β2-微球蛋白、免疫固定電泳、骨髓涂片及免疫分型等相關檢查。

此外，雙克隆免疫球蛋白還可見于其他淋巴系統(tǒng)增殖性疾病，如淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、原發(fā)性巨球蛋白血癥、淀粉樣變性、意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥，以及實體瘤(如前列腺癌、肺癌、腎癌)、自身免疫性疾病(如干燥綜合征、皮肌炎)、感染性疾病(如丙型肝炎、克羅恩病)等。因此在診斷雙克隆型MM時應仔細分析鑒別。本組病例中，患者除雙克隆型MM外，均有原發(fā)性高血壓基礎疾病，不伴淋巴系統(tǒng)及上述其他類疾病，但從目前文獻報道及分析看，未發(fā)現(xiàn)雙克隆型MM與高血壓有直接聯(lián)系。

3.5治療及預后雙克隆型MM治療轉(zhuǎn)歸與單克隆MM略有不同，預后不詳。多數(shù)病例經(jīng)M2(美法侖+潑尼松+環(huán)磷酰胺+卡莫司汀+長春新堿)、MP(美法侖+潑尼松)、VAD(長春新堿+多柔比星+地塞米松)、CD(環(huán)磷酰胺+地塞米松)、TD(沙利度胺+地塞米松)等經(jīng)典方案，以及含硼替佐米的BCD(硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松)方案、BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)方案化療，亦有報道聯(lián)合行自體造血干細胞移植者[10]，上述治療后往往其中一種M成分減少或消失，而另一種M成分的變化不明顯，但骨髓瘤細胞負荷均有明顯降低，這可能與不同克隆的漿細胞對化療的敏感性存在差異有關，也有部分報道兩種M蛋白成分均明顯降低或消失。本組病例中，病例1發(fā)病時免疫球蛋白以IgG-κ升高為主，經(jīng)2次CTD、4次CHOP方案治療后兩種M蛋白成分均消失，達到CR，后持續(xù)予以沙利度胺維持，17個月后疾病復發(fā)，免疫球蛋白以IgA-λ升高為主，換用VTD方案化療后再次達到CR，雖免疫分型未能明確分出來源于兩群細胞，但因?qū)熕幬锏哪褪苄员憩F(xiàn)不一致，推測該患者兩種M蛋白可能來源于兩組倍增時間不一致的惡變漿細胞。

JIWANI等[10]報道2例雙克隆型MM，均行自體造血干細胞移植，其中1例經(jīng)VAD、DCEP(地塞米松+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+順鉑)、CAD、DCEP等方案化療后行自體造血干細胞移植，后續(xù)以干擾素和地塞米松維持，持續(xù)CR狀態(tài)4年后復發(fā)，予以M-VTD-PACE方案化療誘導、鞏固及二次造血干細胞移植、VRD方案維持，于8年后因股骨頸骨折術后脂肪栓塞、呼吸衰竭死亡；另1例予以M-VTD-PACE方案化療后行自體造血干細胞移植，再次2個療程VTD-PACE方案鞏固化療，后持續(xù)CR狀態(tài)，具體時間不詳。楊強等[6]報道的6例雙克隆型MM采用TD方案治療2例，MP方案治療1例，TAD(沙利度胺+表阿霉素+地塞米松)方案治療1例，BCD方案治療3例，6例患者的中位總生存期(OS)為25(1～53)個月，3例接受BCD方案治療的患者最佳療效均為VGPR，OS分別為53、36、14個月，其他3例均死亡。王慧娟等[7]報道5例雙克隆型MM接受M2、MP、VAD、TAD等方案作為初始治療，2例達到PR，1例疾病穩(wěn)定，1例疾病進展，無達到CR的病例。本組3例病例中，分別采用CTD、CHOP、VTD、BTD方案化療，目前效果均較好，但因病例數(shù)少，隨訪時間短，暫不能評估預后及遠期療效。綜合文獻結(jié)果，雙克隆型 MM并未顯示比單克隆MM有明顯不良預后。自體移植在雙克隆型MM的應用因報道較少，是否較單純化療明顯獲益，尚需進一步的觀察，且隨著硼替佐米的廣泛應用及新藥(來那度胺等)的應用，MM的治療效果已顯著提高，雙克隆型MM的治療效果是否會隨著新藥的應用而得以改善，還有待于進一步的臨床觀察。

雙克隆免疫球蛋白MM臨床罕見，發(fā)病機制尚不完全清楚，臨床表現(xiàn)及治療方式與單純MM無明顯特殊性，診斷除MM標準外，還需有雙克隆型M蛋白存在的依據(jù)，預后尚需大樣本的因素分析。